196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 képlet ű molekularész kénatomjához. R3 heterociklusos csoport jelentésére a 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil- és 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoportot említjük. A pirrolidinilgyűrű szénatomjához szubsztituensként karbamoilcsoport kapcsolódhat. A 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil-gyűrű 2-es helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos )alkil-csoporttal lehet szubsztituálva. A pirrolidinil-gyűrű nitrogénatomjához például az alábbi szubsztituensek kapcsolódhatnak: (a) általános képletű alifás vagy szubsztituált alifás acil-amidoil-csoportok, amelyekben Rs jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos, előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport — például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport vagy alkoxi•alkil-csoport, amelyben az alkoxi- és az alkil-rész 1-4 szénatomos, előnyösen 1—3 szénatomos, még előnyösebben 1—2 szénatomos — például metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport —, és R6 jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l —4 szénatomos)alkil-csoport, különösen formimidoil-, acetimidoil-, N-metil-formimídoil-, N-metil-acetimido-il-, propionimidoil- vagy a-metoxi-acetimidoil-csoport. R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a fenti csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, amely egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva (amely kívánt esetben szokásosan használt védőcsoporttal — például 4-nitro-benzil-oxi-karboni)-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal — védve lehet). Mivel az (1) általános képletű vegyületek savak, sók és észterek képzésére alkalmasak. A találmány szempontjából a fenti sók nem kritikusak, az (1) általános képletű vegyületek bármely, a fenti típusú vegyületek esetén szokásosan alkalmazható kationnal képesek sókat képezni. Az egyetlen megkötés a fenti sókkal kapcsolatban az, hogy azok gyógyászatiig elfogadhatóak legyenek, ami alatt azt értjük, hogy a sóképző kationnak nem, vagy bizonyos mértéken túl nem szabad csökkentenie az (I) általános képletű vegyületek aktivitását, sem növelni, vagy bizonyos mértéket meghaladóan növelni azok toxieitását. Mivel a sóképzés a fenti megkötések mellett szakember számára semmiféle nehézséget nem jelent, annak további ismertetésétől eltekintünk. Az (1) általános képletű vegyületekből például nitro-fenil-(l-4 szénatomos)alkil-észterek, előnyösen p-nilro-benzil-észterek állíthatók elő. Az (1) általános képletű vegyületek számos kationnal is képesek só képzésére. A találmány szerinti eljárással előállíthatok például az (I) általános képletű vegyületek fémsói, különösen alkálifém- és alkáliföldfémsói, így lítium-, nátrium-, kálium-, kalcjum- vagy magnéziumsók, ammóniumsók, és szerves aminokkal, például ciklohexil-aminnal, diizopropil-aminnal vagy trietil-aminnal képzett sók. A fentiek közül előnyösek az alkálifémsók, különösen a nátrium- és káliumsók. Az (I) általános képletű vegyületek hidrátjaik formájában is létezhetnek. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése pirrolidinilcsoport, vagy R3 jelentése (c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, vagy alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxi- es az alkil-rész egyaránt 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, 1-metoxi-etil- vagy 2- -metoxi-etil-cso port. Az R3 jelentésére fent megadott pirrolidinilcsoport, vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy két olyan szubsztituens tartalmazhat, amelyet fent a gyűrű nitrogénatomjának vagy a gyűrű szénatomjának lehetséges szubsztituenseként megadtunk. R3 jelentése legelőnyösebben adott esetben szubsztituált 3-pirrolidinil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében R1 jelentése metil-, etil-, vagy metoxiesoport,, vagy fluor-, klór- vagy brómatom, R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy metil- vagy etilcsoport, vagy R3 jelentése szénatomián karbamoilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján (a) általános képletű csoporttal — a képletben Rs és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy nitro-fenil-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, vagy adott esetben 1 —3 szénatomos alkil- vagy (1 —3 szénatomos )alkoxi-(l—3 szénatonios)alkil-csoporttal szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil-csoport, R4 jelentése a-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy izopropilcsoport, és a fenti vegyületek nátrium- és káliumsói. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében R1 jelentése metil-, vagy etilcsoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluorvagy klóratom, R3 jelentése 3-pirrolidinil-csoport, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituálva van a gyűrű szénatomján egy karbamoilcsoporttal, nitrogénatomján egy formimidoil- vagy a-metoxi-acetimidoil-csoporttal, vagy 2-helyzetben hidrogénatomot, metil-, etil-, izopropil- vagy metoxi-metil-csoportot tartalmazó 3,4,5 6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoport, és R4 jelentése a-hidroxi-etil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek következtében különféle optikai izomerek és sztereoizomerek formájában létezhetnek. Noha az (1) általános képlettel jellemezzük mindezeket az izomereket, a találmány szerinti eljárás mind a tiszta izomerek, mind az izomerelegyek előállítására vonatkozik. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek 5-helyzetű szénatomja a tienamicinével azonos konfigurációban, azaz R-konfigurációban van. Közelebbről, előnyösek az (5R,6S> vagy (5R,6R)-konfigurációjú vegyületek, és ha az R4 jelentésére megadott csoport a-szénatomján szubsztituálva van — például hidroxilcsoporttal —, a fenti csoport előnyösen R-konfigurációban van. Az előnyös vegyületekben 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
