196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Rl egy fent megadott csoportot, legelőnyösebben metilcsoportot jelent, míg R2 jelentése hidrogénatom. Ebben az esetben R‘ szimbólummal jelölt csoport, közelebbről metilcsoport, előnyösen R-konfigurációban (más névéi ^-konfigurációban) van. Tapasztalataink szerint azok a vegyületek, amelyekben az 1- -metil-csoport R-konfigurációban van, meglepően kedvező aktivitással rendelkeznek. Az előnyös (1) általános képletű vegyületekre példaként az alábbiakat említhetjük. A felsorolásban a szubsztituensek konfigurációját nem jelöltük, az itt megadott vegyületek bármely lehetséges konfigurációban, vagy izomerek elegyeként előállíthatók, Az alább felsorolt vegyületek azonban előnyösen (5R,6S)-* vagy (5R,6R)-konfigurációjúak, még előnyösebben az (1R,5R,6S)- vagy (lR,5R,6R)-konfiguráció, és az R4 (azaz a 6-helyzetben lévő csoport) a-szubsztituense előnyösen R-konfigurációban van. 1. 2-(l -formil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)•l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 2. 6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-2-(pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 3. 2-(l-formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 4. 2-(l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l -metil-karba pen-2-em -3-karbonsav, -5. 2-(5-karbamoil-l-formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 6. 6-(l -hidroxi-etil)-l -metil-2-[ 1 -(N-metil-formimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav, 7. 6-(l-hidroxi-etil)-l-metíl-2-[l-(N-metil-formimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav, 8. 2-(5-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 9. 2-(l-acetimidoil-5-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 10. 6-(l -hidroxi-etil)-l-metil-2-(l -propionimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 11. 2-(l -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l -etil-6-(l - -hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 12. 2-(l -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-l-metoxi-karbapen-2-em-karbonsav, 13. 6-( 1 -hidroxi-etil)-l -metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 14. 6-(l -hidroxi-etil)-l -metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-iI-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 15. 2-(2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 16. 6-(l-hidroxi-etil)-2-(2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-l-metil-karba pen-2-em-3- -karbonsav, 17. 6-(l -hidroxi-etil)-2-(2-izopropil-3,4,5,6-tetrahidro-pírimidin-5-il-tio)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 18. 2-{l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l ,1 -dimetil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 19. 6-(l-hidroxi-etil>l ,l-dimetil-2-(l-propionimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-karbonsav, 20. 6-(l-hidroxi-etil)-2-[l-(a-metoxi-acetimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-l ,l-dimetil-karbapen-2-em-3 -karbonsav, 21. 2-(l-formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxl-etil)-l ,1 -dimetil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 22. 2-(l-acetimldoil-pirrolidin-3-il-tio)-l ,1 -diklór-6- -(l-hidroxl-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 23. 2-{l-acetimidoiI-pírrolidin-3-il-tio)-l-klór-6-(l-hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 24. 6-(l-hidroxi-etil)-l,l-dimetil-2-(2-metil-3,4,5,6- -tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 25. 2-(l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l-fluor-6-(l-hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 26. 6-(l -hidroxi-etil)-l -metoxi-2-(pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 27. 2-(l -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l ,1-difluor-6-(l-hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 28. 1,1 -difiuor-6-(l -hidroxi-etil)-2-(pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 29. 6-(l -hidroxi-etil)-l -métil-2-[ 1 -|N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilJ -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-niíro-benzil-észter, 30. 6-(l -hidroxi-etil)-! -metil-2-[ 1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter, 31. 2 -[ 5-karba moil-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio] -6-(l -hidroxi-etil)-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter, 32. 6-(l-hidroxi-etil)-l-metoxi-2-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter, 33. 6-(l-hidroxi-etil)-l-metQxi-2-[l- f N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilJ -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-niuo-benzil-észter, 34. 1 -fluor-6-(l -hidroxi-etil)-2-[ 1 N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter, 35. 2-[5-karbamoil-l^N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil} -pirrolidin-3-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-l - -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter, 36. 6-(l -hidroxi-etil)-l ,1 -dimetil-2-[ 1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3- -karbonsav-p-nitro-benzil-észter, 37. 6-(l -hidroxi-etil)-l ,1 -dimetil-2-(pinolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav, 38. 1 -metil-2-[ 1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 -(trimetil-szilil-oxi)-etil]-karbapen-2- -em-3-karbonsav-p-nitro-benzil -észter, 39. 1 -mctil-2-[l- í N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoill -pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 -(trimetil-szilil-oxi)-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter. A fenti vegyületek közül előnyösek a 4. és 9. számú vegyületek, és az előnyös vegyületek azon izomerjei, amelyek 6-[l(R)-hidroxi-etil]- és (5R,6S)vagy (5R,6R)-konfigurációval rendelkeznek, még előnyösebben (1R,5R,6S)- vagy (lR,5R,6R)-konfigurációban vannak, valamint a fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói és észterei. A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (i) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben R1 , R23 és R43 jelentése bármely, az R , R2 és R4 jelentésére a fent megadott csoport vagy atom lehet, és R20 jelentése karboxil- vagy védett karboxilcso-Eort - egy (11a) általános képletű vegyülettel - a épletben R21 jelentése alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforíl- vagy diaril-foszforil-csoport - vagy annak egy reakcióképes származékával — például anhidrid-196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ' 4
