196800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új karbapenemszármazékok, és hatóanyagként a fenti vegyieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A penicillinek az antibiotikumok jól ismert csoportját képezik, melyeket a humán- és állatgyógyászat területén évek óta használnak. A penicillinek közös kémiai jellemzője az^(A) képletű p-laktám-szerkezet, közismert nevén penamváz. Noha a penicillinek még mindig igen értékes fegyvert jelentenek a gyógyászat fegyvertárában, az új, gyakran penicillin-rezisztens patogén baktériumtörzsek megjelenése miatt szükséges az új típusú antibiotikumok kutatása is. Az utóbbi években nagy érdeklődést váltottak ki a karbapenem-szerkezetű vegyületek, vagyis azok a vegyületek, amelyekben az 1-es helyzetű kénatom helyett szénatom, és a 2- és 3-helyzetű szénatomok között kettős kötés van a penám-alapvázban. A karbapenem-szerkezet a (B) képlettel jellemezhető. A penicillinszárniazékok elnevezése a 1UPAC javaslata alapján a fenti penám- és karbapenem-szerícezeten alapuló félszisztematikus nomenklatúra szerint történik, ezt az elnevezést használjuk a leírásban is. A gyűrű számozását az (A) és (B) képleteken feltüntettük. A karbapenemszármazékok közül legismertebb a tienamicin, félszisztematikus nevén 2-(2-amino-etil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav. Hoha a tienamicin igen erős és széles spektrumú baktériumellenes aktivitással rendelkezik, kémiai stabilitása az emberi szervezetben gyenge, és ez korlátozza a gyakorlati alkalmazhatóságot. Számos kísérlet irányult arra, hogy a tienamicin kémiai szerkezetének megfelelő módosításával növeljék a vegyidet kémiai stabilitását, a kiváló biológiai aktivitás megtartása, vagy egyidejű fokozása mellett. Az utóbbi években — mivel a karbapenemszármazékok iránti érdeklődés fokozódott - számos karbapenemszármazékot ismertettek különféle irodalmi helyeken, amelyekkel a tienarrücinnel kapcsolatos problémákat kívánták megoldani, különös tekintettel a kémiai stabilitás növelésére, és az antibakteriális aktivitás fokozására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel leginkább rokon szerkezetű vegyületeket a 10317 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertették. A fenti ismert karbapenemszármazékok az 1-, 2- és 6-helyzetben számos csoporttal és atommal lehetnek szubsztituálva, amelyek közül néhány szubsztituens általános megfogalmazása fedi a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megfelelő szubsztituenseit. Rokonszerkezetű karbapenemszármazékokat ismertetett a 407.914 számú, 1982. augusztus 13-án bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés is, a fenti karbapenemszármazékok a 2-helyzetben heterociklil-tio-csoportot tartalmaznak. A fenti ismert vegyületek annyiban különböznek a-találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy az 1-helyzetben nem tartalmaznak szubsztituenst. A 4.206.219 és 4.260.627 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, szintén hasonló szerkezetű karbapenemszármazékok — amelyek az 1- -helyzetben szubsztituálva vannak — annyiban különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy a 2-helyzetben nem tartalmaznak szubsztituenst, vagy, a a 2-es helyzetben különféle szubsztituensekkel vannak is szubsztituálva, ezek között nincs heterociklil-tio-szubsztituens. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemzője, hogy sokkal jobb felszívódást és metabolitikus stabilitást mutatnak a vizeletből kimutatható megnövekedett értékek szerint, mint a 407.914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek, és szélesebb antibakteriális spektrummal, erősebb aktivitással és nagyobb stabilitással rendelkeznek, mint a tienamicin. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (1) általános képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt, R3 jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján nitro-fenil-(l-4 szénatomos jalkoxi-karbonil-csoporttal vagy R -C(=NR6)- általános képletű csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l —4 szénatomos )alkil-csoport, és Rfi jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben 2-es helyzetben 1—4 szénatomos alkilcso porttal vagy (1—4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoporttal szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil-csoport, R4 jelentése adott esetben tri(l —4 szénatomos)alkil-szilil- vagy nitro-fenil(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal védett hidroxi-(l—4 szénatomos )alkil-észtereinek előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállíthatók a hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját vagy fent megadott észterét tartalmazó gyógyszerkészítmények is, olymódon, hogy az antibakteriálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, majd gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (1) általános képletében R1 vagy R2 jelentése hidrogénatom, míg a másik egy fent megadott csoportot vagy atomot jelent, vagy mindkettő egv fent megadott csoportot vagy atomot jelent, de R1 és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot. R' és R2 1—4 szénatomos alkilcsoport jelentése alatt például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot értünk, előnyösek az 1—3 szénatomos alkilcsoportok (azaz a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport), még előnyösebb a metilcsoport jelentés. R1 és R2 alkoxicsoport jelentése alatt 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat - például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot értünk, amelyek közül előnyösek az 1-3 szénatomos csoportok, így a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoport. R3 jelentésében a fenti heterociklusos csoportok egy szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az -SR3 196.800 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
