196799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin H1-antagonista hatású purin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 kát egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot HPLC-vel tisztítjuk, amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük. A fentiek szerint kapott szabad bázist etanolban oldjuk, etanolos fumársavat adunk hozzá, a kiváló kristályos anyagot szűrjük amikoris monofumarát sót nyerünk, o.p. 183-185 C. 3. példa 7-/3-(4-Difenil-rnetoxi-l-piperidini])-propil/-3,7-dihidro-1,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion 7-(3-bróm-propil)-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion és 4-difenil-metoxi-piperidin ekvimoláris mennyiségét dimetil-formamiddal elkevert nátrium-hidrogén-karbonát felesleggel 140 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd egy napon át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vizes metilén-kloridban oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot HPLC-vel tisztítjuk, amikoris a cím szerinti terméket nyerjük, amelyet etanolban oldunk és etanolos fumársavat adunk hozzá. A kristályos formában kiváló anyag a monofumarát só, o.p.-ja 183—185 °C. 4. példa - • 7-/3-(4-Bisz(4-fluor-fenil)-metoxj)-l-piperidinil/-propil-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a difenil-metil-bromid helyett bisz(4-fluor-metil-bromidot) alklamazunk. A szabad bázist monofumarát sóvá alakítjuk, o.p. 195—196 °C. Elemanalízis a C2 jH3iF'2Ns03 . C4H4O4 képletű vegyületre: számított: C% = 60,08, H% = 5,52, N% = 10,95, talált: C% = 59,95, H% = 5,67, N% * 11,81. 5. példa 7-/2-(4-Difenil-metoxi)-piperidinil/-etil-3,7-dihidro-1,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy. a 7-(3-bróm-propil)-3,7-dihidro-1,3- -dimetil-lH-purih-2,6-dion helyett 7-(2-bróm-etil)-3,7- -dihidro-1,3-dimetil-lH-purin-2,6-diont alkalmazunk. A szabad bázist monofumarát sóvá alakítjuk, o.p,: 178-181 °C. Elemanalízis a C27H3iNs03 . C4H4O4 képletű vegyületre: számított: C% = 63,09, H% = 5,98, N% = 11,88, talált: C% = 62,50, H= = 5,85, N%= 12,20. 6. példa 7-/2-/4-Bisz(4-fluor-fenil)-metoxi/-l-piperidinil/-etil-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1 H-purin-2,6-dion Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a difenil-metil-bromid helyett bisz(4-fluor-fenil)-metil-bromidot alkalmazunk. A kapott szabad bázist monofumarát sóvá alakítjuk, o.p. 191-195 °C. Elemanalízís a C27H29£2N|03 . C4H404 képletű vegyületre: számított: C% = 59,51, H% = 5,32, N% = 11,20, talált: C%= 59,46, H% = 5,49, N% =11,20. 2 A találmány szerinti eljárással előállított vegyöletek hisztamin Ht ántagonista hatását a következő vizsgálattal határoztuk meg: Bmckshire, fajtájú hím tengerimalacok Peyer-folthoz proximáus terminális ileum szegmensét 37 °C-on Tyrode oldatban szuszpendáltuk szövet-fürdőben, majd levegőztettük. A szövet szegmenseket egy gramm nyomás alá helyzetük és egy órán át kiegyensúlyoztuk. Ezután minden szövet fürdőhöz 1 x 10"0 mól koncentrációban hisztamint adagoltunk. A koncentráció választ az egyensúly beállása után gramm-nyomáson mértük. Ezután mindegyik fürdőhöz 1 x 10"' mól-koncentrációban vizsgálandó vegyületet adagoltunk és mértük a gramm-nyomás változást és a különbséget százalékban határoztuk meg. Négy szövetmintán végezve a mérést az 1. példa szerint vegyületek esetében 92%-os szövet-kontrakció-csökkenést, a 4., 5. 5. és 6. példa szerinti vegyületek esetében 70,86, illetve 62%-os kontrakció-csökkenést határoztunk meg. A teljes hisztamin dózis-válasz görhéjének felvételénél az ileum a szövet mintákhoz 10 ° mól koncentrációban adagoltuk az 1. példa szerinti vegyületet, majd a mintákat hisztaminnal kezeltük. A felvett görbét az eredeti dózis-választ görbével összehasonlítva megállapítható, hogy az jobbirányban párhuzamosan eltolódik, amj azt bizonyítja, hogy ugyanolyan szövetkontrakció előidézéséhez sokkal nagyobb hisztamin-koncentráció szükséges. E vizsgálat alapján az 1. példa szerinti vegyület hisztamin H, ántagonista hatását a következő egyenlet alapján számoltuk: Kd = (antagonista)/(dózis arány-1) ami megfelel 2,9 x 10'IU mólnak. Az 1. példa szerint vegyület in vivo blokkolja a hisztamin-tndukált halált tengerimalacokná! a következő táblázatban megadott dózisok adagolása esetén, a közölt időintervallumokon keresztül. Táblázat Százalékos túlélés 1. példa szerinti 1 órával 2 órával 18 órával vegyidet, dózis az adagolás után mg/kg p ,0______1 2 3 4 5 6 7________vizse. ÜÍT- 7Ö4Ö 1.0 401040707080 5.0 80 10.0 80 A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány sze'rinti vegyületek egyik jellemző képviselője, az 1. példa szerinti vegyület, orális adagolás esetén hatásosan csökkenti a hisztamin -kiváltott, halálozás mértékét tengerimalacoknál 1, 2 és 18 órával az adagolás után, ami a gyors hatás kialakulását és a hosszú hatásidőt is jelzi. A farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek H. -receptor antagonists hatásúak és alkalmasak emlősök esetében asztma, szénaláz, allergiás nátha, atopiás dermatitis, kötőhártyagyulladás, viszketegség, ekcéma és más olyan betegségek kezelésére, amelynél hisztamin szabadul fel és hat a Ht receptorokra. A találmány szerinti hatóanyagokat helyileg vagy szisztémásán adagoljuk. Helyi alkalmazásnál általában krémeket, kenőcsöket, lemosókat alkalmazunk vagy 196.799 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
