196799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin H1-antagonista hatású purin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lentése a fenti, például alkálifém, nátrium- vagy kálium-ion A (Vili) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyidet X2 -(CH2) O-tozil általános képletű vegyülettel való alkilezéssef állítjuk elő. Egy előnyös kiviteli forma szerint olyan teofillin-származékokat, amelyekben R’ és R2 jelentése metilcsoport úgy állítunk elő, hogy teofillint alkalmas dihalogén-alkánnal reagáltatunk, maid a kapott vegyületet dimetil-formamidban nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 4-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk, amikoris szubsztituálatlan piperidinil-teofdlint nyerünk, amelyet azután a megfelelően szubsztituált bisz(fenol)-metil-halogeniddel reagáltatva trimetil-amin jelenlétében a kívánt terméket nyerjük (D Teakcióvázlat). Az egyéb szükséges kiindulási anyagok ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményeknél hordozóanyagként bármely ismert hordozóanyag, amely lehet szilárd, folyékony vagy szilárd-folyékony keverék, felhasználható. A szilárd gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, porok vagy kapszulák és tartalmazhatnak további adalékanyagokat is, így például ízesítőanyagokat, csúsztató-, oldó, szuszpendáió-, kötő vagy tablettaszétesést elősegítő anyagokat. A porkészítmények esetében a hatóanyagot finomeloszlású hordozóanyaggal keverjük el. A tabletták általában megfelelő ragasztóanyagokat is tartalmaznak. A por- és tabletta készítmények általában 5—99, előnyösen 10-80% hatóanyagot tartalmaznak. Szilárd hordozóanyagként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragant, metil-cellulóz, nátrium-karboxil-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz vagy kakaóvaj. A folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek. Ezek előállításánál a hatóanyagot a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, amely célra steril vizet, steril szerves oldószert vagy ezek elegyét alkalmazzuk. A hatóanyag oldására gyakran alkalmazunk 10-75%-os vizes propilénglikolt. Más készítmények előállításánál a hatóanyagot vizes keményítő vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatban diszpergáljuk, de alkalmazhatunk diszperziós közegként olajat is. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis vagy annak egy részét tartalmazó dózis formájában állítjuk elő. Az egységdózisokat készletekbe szerelhetjük ki, amely készlet a megfelelő formájú készítményeket, így például porokat, fiolákat vagy ampullákat tartalmazza. Maga az egységdózis lehet kapszula, ostya-, vagy tabletta, és ezek megfelelő számú darabját tartalmazza egy-egy készlet. Az egységdózisok különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak, így például 10—50Ö mg, előnyösen 25—250 mg-ot a kívánt hatástól és az adott hatóanyagtól függően. A találmány szerint nyert hatóanyagok hordozóanyag nélkül, közvetlenül is adagolhatok. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk: 1. példa 7-/3-(4-Difenil-metoxi)-l-piperjdinil/-propil-3,7-díhidro-1,3-dimetil-1 H-pu rin -2,6-dion a) 10 g (0,055 mól) teolllint, 11,6 ml (23,1 g, 0.114 mól) 1,3-dibróm-propánt és 10,5 ml (7,62 g, 0,0753 mól) trietil-amint 250 ml N,N-dímetil-formamidban oldunk és 60 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még egy napon át folytatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben szuszpendáljuk, majd a kapott anyagból a szilárd részt .elválasztjuk: és eldobjuk. A vizes fázist háromszor CHCl3-ma] extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikoris 12,8 g 7-(3-bróm-propil)-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-diont nyerünk (77%). b) 4,0 g (0,013 mól) fenti vegyületet. 1,3 g (0,013 mól) 4-hidroxi-piperidint és 2,0 g (0,024 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml dimetil-formamidban 140 °C-on egy éjszakán át keverünk, majd egy napont át visszafolyatás mellett még melegítjük. Ezután a dimetil-formamidot elpárologtatjuk, a maradékot vizes sósavban oldjuk, az oldatot szűrjük és az oldhatatlan részt eldobjuk. A szűrletet vizes nátirum-hidroxiddal meglúgosítjuk, az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, amikoris HPLC-vel való tisztítás után 1,30 g (31%) 7-/3- -(4-hidroxi)-l -piperidinil/-propil-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-diont nyerünk. c) 1,15 g (3,58 mól) fenti vegyületet és 1,8 g (7,29 mmól) difenil-metil-bromidot 60 ml dimetil-formamidban szuszpendált 0,8 g (9,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáthoz adagolunk, majd a kapott reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. A dimetil-formamidot ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot metil-klorid + víz elegyben oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, ?z extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot HPLC-vel tisztítjuk. Ily módon 0,5 g cím szerinti terméket nyerünk (29%). d) A fenti vegyület fumarát sóját állítjuk elő úgy, hogy etanolos fumársawal reagáltatjuk. A kapott kristályos anyagot 2 órán szobahőmérsékleten való állás után szűrjük, szárítjuk, olvadáspontja: 183-185 °C. Elemanalízis a C2gH3 5N503 . C4H404 • H20 képletű végyíiletre: számított :C% = 61,82, H% = 6,32, N% = 11,27, talált: C% = 61,6, H% = 6,22, N% = 11,27, 2. példa 7 -13 -{4-Difenil-metoxi-1 -piperidinil)-propil/-3,7-dihidro-l ,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion Teofillint 1 mól ekvivalens N-(3-bróm-propil)4- -difenil-metoxi-piperidinnel elkeverünk és nátrium-hi drogén-karbonát dimetil-formamidos szuszpenziójához adagoljuk, majd a keveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. A dimetil-formamidot ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot metilén-klorid * víz elegyben oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fáziso196.799 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
