196799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin H1-antagonista hatású purin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány hisztamin Hj ántagonista vegyületek, közelebbről hisztamin Hí antagonista hatású heterociklusos vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A 4 426 383 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban teofillin-származékokat ismertetnek, amelyeknek értágító hatásuk van és alkalmasak vérkeringési elégtelenségek esetében a véráramlás fokozására. A közölt vegyületek szabályozzák továbbá a vérlemezkék aggregációját, hatnak a központi idegrendszerre, anti-hisztamin, amalgetikus, antiasztmatikus és hipotenzív hatásuk is van. A találmány értelmében új (I) általános képletű, hisztamin Hí antagonista hatású vegyületeket vagy ezek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóit állítjuk elő, amely képletben R1 jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R3 és R5 jelentése fenilcsoport, amely adott eset ben halogénatommal lehet szubsztituálva, n jelentése 2—5 közötti egész szám, és m jelentése 2. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' és R2 jelentése metilcsoport, R4 és R5 jelentése fenil- vagy halogén-fenil-, előnyösen fluor- vagy klór-fenil-csoport, n jelentése 2, 3, 4, vagy 5 és m jelentése 2. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit ismert eljárások szerint állítjuk elő, szervetlen vagy szerves savak, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, fumársav, citromsav, borostyánkősav, maleinsav, tejsav, 2- -hidroxi-metánszulfonsav, metánszulfonsav, toluol-4- -szulfonsav vagy etánszulfonsav felhasználásával. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához ismert eljárásokat alkalmazunk, amelyek során a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk egymással; adott esetben védett formában. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például, ha (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti — R 12 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R13 jelentése (Illa) általános képletű csoport — a képletben n és m jelentése a fenti - (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R’ jelentése a fenti és Y valamint X jelentése az egyik halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport és a másik hidroxilcsoport vagy annak alkálifém-sója — reagáltatunk. A fenti reakció éterképzési reakció, amelyet az ilyen reakciók kivitelezésére ismert körülmények között végzünk (például Williamson éter-szintézis, Merck index, 10. kiadás ONR-96 és az ebben felhozott hivatkozások). Az alkálifémsó előnyösen nátrium- vagy kálium-só. Az X és Y jelentésében a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A szerves szulfonil-oxi-csoport lehet például alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonil-oxi-csoport, így például 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, például metán-szulfonil-oxi-csoport, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, például oenzol- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. A reakciót általában melegítéssel, előnyösen poláros oldószer, így például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük. Ha a kiindulási vegyület alkohol, a reakciót előnyösen bázis, előnyösen alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Előnyösek azok a kiindulási vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxilcsoport vagy annak alkálifém-sója. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rl, R4, R5 jelentése a fenti, R14 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 5 jelentése ^CH2)n-X‘ általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 2-5 közötti egész szám és X1 jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk. A fenti reakciót ismert módon ábzis, így például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében inert szerves oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, kívánt esetben melegítés közben. Egy következő eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R1, n, m, R4 és R' jelentése a fenti, X2 jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, és R16 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R17 jelentése hidrogénatom. A reakciót előnyösen bázis, így például trietil-amin vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük, szobahőmérsékleten. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. így például azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' és R1 6 jelentése egyaránt metilcsoport, az teofillin, ha Rl és R1 7 jelentése egyaránt metilcsoport, az a teobromid. A teofillin egyéb, az (I) általános vegyületek körébe eső homológjai szintén ismertek (pl. J.H.Speer és A.L.Raymondom J.Am.Chem.Soc.75, /1973/, 114) vagy ismert eljárások szerint előállíthatók, így például a Traube szintézissel (1. a fenti hivatkozást). A (VII) általános képletű vegyületek néhány előállítási eljárását az A, B és C reakcióvázlatban mutatjuk be. Az A reakcióvázlat szerint a 3-as helyen tritilcsoporttal védett vegyületet nyerünk, amelyet a (VIII) általános képletű vegyülettel alkilezve, majd a védőcsoportot eltávolítva (például vizes ecetsawal) olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R1 hidrogénatomot és R2 (II) általános képletű csoportot jelent. A C reakcióvázlat szerint a 3-as helyen benzilcsoporttal védett (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet a (VIII) általános képletű vegyülettel alkilezve, majd hidrogénezéssel a védőcsoportot eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk. amelyben R1 hidrogénatomot és Hr (II) általános képletű csoportot jelent. A fentiektől eltérő más N-védőcsoportok vagy védőcsoport kombinációk is alkalmazhatók, ha lehetséges az egyik szelektív eltávolítása. A (VII) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek kiindulási anyagait a megfelelő és kívánt esetben védett (VII) általános képletű vegyületekből (VII/1) általános képletű vegyületekkel való alkilezéssel nyerjük - a képletben n, m és X* jelentése a fenti. A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha (VII/2) képletű vegyületet (VII/3) általános képletű vegyülettel - a képletben n, R* és R5 je196.799 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
