196798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazoli- és piridopirimidin-dionok előállítására
1 2 juk. Az in situ izocíanát előállítási reakcióban és az azt követő (1) általános képletü vegyületté történő ciklizálási reakcióban alkalmazott oldószerek mindkét reakcióban inertek legyenek. Alkalmas ilyen oldószerek a magasabb forráspontú szénhidrogének, mint például a xilol vagy a klórbenzol, amelyek forráspontja körülbelül 130-140 °C, és más szerves oldószerek, mint például a dimetilformamid és a diglim. Az (I) általános képletü új vegyületek előállítására alkalmazható alternatív eljárás az idézett 3,984,415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az 1,484,293 számú brit szabadalmi leírásban közölt eljárások. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban is alkalmazhatjuk, de általában az adagolás módjának megfelelő és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazott hodrozóanyagokkal keverten adagoljuk. Például adagolhatok orális úton tabletta formáit alakban, amely laktóz vagy keményítő hordozóanyagokat tartalmazhat, vagy kapszula formált alakban, amely a hatóanyagot önmagában vagy hordozóanyaggal keverve tartalmazza, vagy elixir, illetve szuszpenzió formált alakban, amelyek ízesítő vagy színező adalékanyagokat tartalmazhatnak. Adagolhatok parenterális, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekció formában. Parenterális adagolás esetében az aktív hatóanyag steril vizes oldat formájú kelj legyen, amely más oldott anyagot is tartalmazhat. Az egyéb oldott anyag lehet például az izotóniás jelleg biztosításához szükséges só vagy glükóz. Az. (I) általános kcpletű anyagot általában gyógyszerészetileg elfogadható folyadékban, például vízben oldják, amely puffereket, tartósítóanyagokat, izotóniás jelleget biztosító anyagokat, mint például sót, vagy más szakirodalomban ismert anyagokat tartalmazhat. Az újraoldott oldatot intravénás adagolásra alkalmas oldathoz adhatjuk és lassú infúzióval adagolhatjuk. Gyógyszerkészítményeket úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletü vegyület depresszió ellenes, gyulladásellenes, asztma ellen vagy fájdalomcsillapításban hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Az (I) általános képletü hatóanyagot a depresszióval, gyulladással vagy asztmával kezelt betegnek, illetve a fájdalomcsillapítást igénylő betegnek orális vagy parenterális úton körülbelül 0,1—30 mg/kg/'nap dózisban, előnyösen 0,5 20 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. A beteg súlyától, a betegség súlyosságától, valamint az adagolás módjától függően a dózisban változás is lehet, amely a szakember számára nyilvánvaló. A találmány szerinti eljárással előállított vegyültek depresszió ellenes hatását szokásos farmakológiai tesztvizsgálatokkal, például R.DjPorsolt, Arch.Int. Pharmacoűyn, 227, 327 (1977) közleményében leírt k':,ségbeesési paradigma vizsgálattal határozták meg. Az eljárás szerint a vizsgálatnak alávetett vegyületet egereknek (hím, CD/Charles River/, 20-25 g) adagolták, amelyeket az adagolás után 1 órával egy 25 cm magas és 10 cm átmérőjű plexiüvegből készült hengerbe helyezték, amely 6 cm magasságig 25 °C-os vizet tartalmazott. Az egereket 6 percig a hengerben hagyták és az első két perc eltelte után megfigyelték a mozgás időtartamát. A gyulladáseilenes aktivitást J.M.Young és munkatársai, Prostaglandins, 30, 545 (1985) közleményében leírt vérlemezaktivitás faktor (PAF) halálozási arány vizsgálattal határoztuk meg. Az eljárás szerint egérnek 0,1 ml/10 g testsúly mennyiségű vizsgált vegyületet adagolunk orális úton. A beadagolás után 35-40 perccel melegítő lámpa alá helyezzük az egeret, hogy a farokvégi vénát kitágítsuk és a 0,1 ml/10 g testsúly PAF injekciót jntavénásan beadjuk. Az injekció beadása után a halál általában körülbelül 30 perc, ritkán 60 perc múlva bekövetkezik. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa A. Metil-2[N-(3-Metoxi-karboni]-fenjl)-amino]-nikotinát Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba 15,7 g (0,10 mól) 2- -klór-nikotinsavat, 19,9 g (0,145 mól) 3-amino-benzoesavat, 34,5 g (0,25 mól) kálium-karbonátot, 30 mg rézport és 40 mi dimetilformamidot mérünk. Az elegyet vissza folyás mellett forraljuk és eközben 10 perc alatt ! 50 mg metanollal mosott réz(l)bromidot adunk hozzá. A reakcióelegy sötét színűvé válik és részben megszilárdul. Az elegyet további 4,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, 1 liter In sósavat adunk hozzá és a pH értéket 3,5-re állítjuk be. Az elegyet leszűrjük és a rézport valamint a sötét kátrányos szennyezést eltávolítjuk, A szűrlet pH értékét 2,5-re állítjuk, majd nátriumkloriddal telítjük. Ezután 3 óráig keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és minimális mennyiségű vízzel mossuk, végül megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot 500 ml száraz metanolban oldjuk, az oldatot sósavgázzal telítjük, majd 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyből ezután a kivált nátriumkloridot leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, A maradékot felesleg vizes telített nátrjumhidrogénkarbonát oldatta] eldolgozzuk, keverjük, majd a vizes fázist a képződő gumiszerű anyagról dekantáljuk. A kivált anyagot szilikagélen 5% etilacetát tartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. Világos sárga olajos anyagot kapunk, amely állás közben kristályosodik.O.p.: 105-106 áC. B. 1 -(3-Metoxi-karbonil-fenil)-3-benzil-pjrido(2,3 -d)pirim idin-1H ,3 H- 2,4 -dión Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 65 ml-es gömblombikba 2,22 g (7,76 mól) metil-2-(/3-karbometoxi-feni!/-amino)-níkotínátot, 3 ml száraz xilolt, 0,96 ml (7,76mtnól) benzil-izocianátot és 3 mg kámforszulfonsavat merünk, A reakcióelegyet 6 napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Először 3% etilacetát tartalmú diklórmetán cluenssel a nem reagált diésztert majd 10% etilacetát tartalmú diklórmetán eluensse] a terméket eluáljuk. A terméket éterrel eldolgozzuk és szilárd anyagot kapunk, o.p,: 157- 160 °C, 938 mg (31,2% termelés). 2. példa L-(3-/Benziloxi-karbonil/-fenil)-3-bcnzil-pirido/-2,3-d/pírimidin-lH,3H-2,4-dion Visszacsepegtető hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba 0,30 (0,77 mmó!) 196.798 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
