196798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazoli- és piridopirimidin-dionok előállítására
1 2 1 43-meto\i-karbonil-feml)-3-benzil-pirido|2,3-d/pirimidin-IH,3H-2,4-diont, 8 ml ben/.ilakoholt és 10 mg kámforszulfonsavat mérünk. A reakcióelegyet 48 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és szilikagélen éler/hexán eluenst alkalmazva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd éterrel eldolgozzuk és 32 mg (9,0% termelés) fehér kristályos terméket kapunk. O.p.: 160—162 °C. 3. példa ! -(3-Karboxi-feniI)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-IH.3H-2,4-dion Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba bemérünk 100 mg (0,26 mmól) 1-(3-karbometoxi-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-diont, 15 ml (0,26 mmól) nátriumkloridot, 9 mg (0,52 mmól) vizet és 1,5 ml dimetilszulfoxidot. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen, diklórmetán/metanol eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a kapott szilárd anyagot pentán/etiléter eleggyel eldolgozzuk. Megtört fehér terméket kapunk, o.p.: 248-250 °C, 4 mg. Hasonló módon állítjuk elő az 1 -(3-metoxikarbonil-feniI)-3-etil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4- -diont.op. 135-136 °C. 4. példa 1 -(3-/Etoxi-karbonil/-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-dion Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba bemérünk 600 mg (1,91 mmól) etil-2-(3-/karbo-etoxi/-fenil-amino)-nikotinátot (amelyet az 1 .A példa eljárása szerint állítunk elő metanol helyett etanolt alkalmazva), 1 ml száraz dimetilformamidot, 0,25 g (1,91 mmól) benzil-izocianátot és 10 mg kámforszulfonsavat. A reakcióelegyet 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük és etilacetáttal elegyítjük. Ezután vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk, o.p.: 171 —174 °C, 70 mg. 5. példa l-(3-/Izopropoxi-karbonil/-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-dion Vísszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba bemérünk 690 mg (2,02 mmól) etil-2-[(3-/karbo-izopropil/-fenil)-amino]-nikotinátot, (amelet az 1 .A példa eljárása szerint állítunk elő a metanol helyett izopropanolt alkalmazva), 1 ml száraz dimetilformamidot, 0,27 g (2,02 mmól) benzil-izocianátot és 10 mg kámforszulfonsavat. A reakcióelegyet 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és etilacetáttal elegyítjük. Az elegyet vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bcpároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen, etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk és kristályos fehér szilárd terméket kapunk. O.p.: 205-207 T, 79 mg. 6. példa l-(3-Metoxi-karbonil-fenil)-3-(4-fluor-benzil)-pirido/2,3-d/pirimidin -1H ,3H-2,4-dion Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba 1,0 g (3,496 mmól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amíno)nikotinátot, 0,54 g (3,496 mmól) 4-fluor-fenil-ecetsavat, 4 ml száraz xiloit, 0,83 ml (3,846 mmól) difenil-foszforil-azjdot és 0,54 ml (3,486 mmól) trietilamint. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük, miközben gáz fejlődik. A gázfejlődés befejeződése után 5 mg kámforszulfonsavat adunk az elegyhez és 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szilikagélen. etilacetát/diklór-metán eiuens alkalmazásával kromatografáljuk. 70 mg (4,9% termelés) fehér, szilárd anyagot kapunk, o.p.: 172-175 °C. 7. példa I -(3-/MetoxikarboniI/-fenil)-3-(4-klór-benzil)-pirid-/2,3 -d/pirimidín-1H ,3H-2,4-dion Visszafolyató hűtővel nitrogéngáz bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba 1,0 g (3,496 mmól) metiI-2-(/3-karbometoxi-feml/-amino)-mkotinátot, 0,60 g (3,496 mmól) (4-fluor-fenil)-ecetsavat 4 ml száraz xiloit, 0,83 ml (3,864 mmól) difenil-foszforil-azidot és 0,54 ml (3,486 mmól) trietilamint mérünk. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük, miközben gáz fejlődik. A gázfejlődés megszűnése után 5 mg kámforszulfonsavat adunk az elegyhez és 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és szilikagélen, etilacetát/diklórmetán elunes alkalmazásával kromatografáljuk. 32 mg (2,2% termelés) fehér, szilárd terméket kapunk, o.p.: 120—130 °C. NMR(DMSO-de ): 3,87 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,1-8,5 (UH, m). 8. példa 1 -(3-/MetoxikarboniI/-fenil)-3-(ciklopentil-metiI)-pirido/2,3 -d/-pirimidin-l H ,3H-2,4-dion Visszacsepegő hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott, 35 ml-es gömblombikba 1,0 g (3,496 mmól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amino)-nikotinátot, 0,44 g (3,496 mmól) ciklopentil-ecetsavat, 4 ml száraz xiloit, 0,83 ml (3,846 mmól) difenil-foszforil-azidot és 0,54 ml (3,846 mmól) trietilamint mérünk. Az elegyet 70 °C-ra melegítjük miközben gázfejlődés indul meg. A gázfejlődés befejeződése után 5 ml kámforszulfonsavat adunk az elegyhez és 2,5 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük és szilikagélen, etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 67 mg (5,1% termelés) fehér szilárd anyagot kapunk, o.p.: 149—151 °C. 9. példa l-(3-/Metoxikarbonil/-fenil)-3-(norbornil-metil)-pirido/2,3-d/-pirimidin-1H ,3H-2,4-dion A címbeli vegyületet (281 mg fehér szilárd anyag, o p • 157-150 C) a 8. példa eljárása szerint állítjuk elő 1,0 g (3,496 mmól) metil-2-(/3-karbometoxi-fenil/-amino)-nikotinét,-0,51 g (3,496 mmól) norbornil-ecetsav, 4 ml száraz xilol, 0,83 ml (3,846 mmol) djfenil-foszforil-azid és 0,54 ml (3,846 mmól) trietilamin alkalmazásával. 1-96.798 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
