196797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indilizin-származékok előállítására
1 2 (0,54 mól) dietil-l,3-aceton-dikarboxilátot és 100 g (0,54 mól) 4-bróm-benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3n nátrium-hidroxjddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 61 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 95% hexán és 5% aceton eleggye! kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepárolva 14,7 g (az elméleti 9,3%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. b) 5-(4-Brómfeni!)-oktahidro-indolizin-hidroklorid (/I/általános képlet, A * fenilcsoport, R1 = 4-bróm n*0,x = 1) 14,7 g (0,05 mól) transz-5-(4-bróm-fenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon 150 ml 2-hidroxi-etiléterben felvett oldatához 3,2 ml (0,1 mól) vízmentes hidrazint adunk és a reakcióelegyet gőzfürdőn egy órán keresztül melegítjük. Azután 5,6 g (0,1 mól) kálium-hidroxiddal elegyítjük és kevertetés közben refluxoljuk. A lombikot Claisen feltéttel látjuk el és a reakcióelegyet 120 °C hőmérsékleten desztilláljuk. 1,25 óra elteltével a hőmérséklet 235 °C értékre emelkedik, eközben 75 ml desztillátum gyűlt össze. Ezt vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist káliijm-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 9 g fehér olajat kapunk. Csökkentett nyomáson alacsony forráspontú frakciót gyűjtünk össze. A fejből levezetett olaj (6,9 g) éteres sósavval történő kezelése után a sót izopropanolból átkristályosítjuk. így 4,4 g(az elméleti 27,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 264-267 °C. 4. példa a) 5-(2,4-Diklór-fenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon (/II/ általános képlet, A * fenilcsoport, R1 -2,4-diklór, n = 0, x =■ 2) 50 g (0,28 mól) (90% technikai tisztaság) 4-amino-butiraldehíd-dietil-acetál 300 ml abszolút etanolban felvett oldatához 100 ml 3n sósavat, 50 g (0,29 mól) 2,4-diklór-benzaldehidet és 57,8 g (0,29 mól) dietil-1,3-aceton-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 11 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist 516 ml 6n sósavval extraháljuk. A vizes-savas oldatot 95 °C hőmérsékletre melegítjük, miközben az éter és az etanol felforr. Azután egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10% nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 34 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 85% hexánnal és 15% etilacetáttal kromatografálunk. A megfelelő frakciót vákuumban bepároljuk. így 4,9 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában (az elméleti 6,4%-a) b) 5 < 2,4-Diklór-fenil)-oktahidro-indolizin -hidroklorid (/I/ általános képlet, A = fenilcsoport, R1 * 2,4-diklor n -0,x * 2) 4,9 (0,018 mól) transz-5-(2,4-diklór-fenll)-hexahidro-7(8H)-indolizinon 50 ml 2-hidroxi-etiléterben felvett oldatához 1,14 ml (0,036 mól) vízmentes hidrazint és 3 g (0,054 mól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet felforraljuk egy Dean-Strake fűtőszállal ellátott lombikban és 4 órán keresztül refluxáljuk. Azután szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen 95% hexán és 5% etilacetát elegyével kromatografálluk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 600 mg olajat kapunk, amelyet éteres sósavval kezelünk és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. így 270 mg (az elméleti 4,9%-a) cím szerinti terméket kapunk zöld színű szilárd anyag formájában, olvadáspont: 272—277 0C. 5. példa a) 5 -(2-Brómfenil)-hexahidro-7(8H)-indoIizinon (/II/ általános képlet, A = fenilcsoport, R1 = 2-bróm n = 0, x * 1) 57,3 g (0,32 mól) 4-amíno-butiraldehid-dietil-acetál 200 ml abszolút etanolban felvett oldatához 107 ml 3n sósavat és 65,6 g (0,32 mól) dietil-l ,3-aceton-dikarboxilátot, valamint 60 g (0,32 mól) 2-bróm-benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 5 napon keresztül, majd vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist 530 ml 6n sósavval extraháljuk. A savas oldatot 95 °C hőmérsékletre melegítjük, amikor az éter és etanol felforr, majd egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 35 g barna olajat kapunk, amelyet szilikagélen 85% hexán és 15% etilacetát eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat éteres sósavyal kezeljük és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk, így 5,9 g (az elméleti 5,5%-a) cím szerint terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont: 171-172,5 °C. b) 5-(2-Brómfenil)-l ,2,4,5,6-(l,2,4,5,8)-hexahidro-indolizin-hidroklorid (/IV/ általános képlet) Amalgámozott cinket 3,13 g (0,012 mól) higanyklorid 3,1 ml koncentrált sósavban és 93,8 ml vízben felvett oldatával elegyítünk, és hozzáadunk 7,5 g (0,11 mól) cinkport. Az elegyet 5 percen keresztül rázzuk. A felülúszó oldatot dekantáljuk és a cinkamalgámot 5 g (0,015 mól) transz-5-(2-brómfenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon-hidroklorid 100 ml 6n sósavban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 10% nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 2,5 g olajat szilikagélen 95% hexán és 5% etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Így 1,6 g olajat kapunk, amelyet éteres sósavval kezelünk és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. így 800 mg (az elméleti 16%-a) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 221 °C. c) 5-(2-Brómfenil)-oktahidro-indolizin-hidroklorid (/I/ általános képlet, A = fenilcsoport, R1 = 2-bróm n = 0, x * 1) 680 mg (0,002 mól) transz-5-(2-bróm-fenil)-1,2,4,5,6-(l ,2,4,5,8)-hexahidro-indolizin-hidrokloridot 20 ml jégecetben oldunk és hozzáadunk 20 mg platina-oxidot. A reakcióelegyet Paar berendezésben 196.79? 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
