196797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indilizin-származékok előállítására
1 2 196.797 49 psi értéken hidrogénezzük és 1 órán keresztül rázzuk. A hidrogén nyomás csökkenése 1,9 psi. A platina-oxidot kiszűrjük és az ecetsavas oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen 90% hexán és 10% etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér olajat éteres hidrogénkloriddal kezeljük és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. így 175 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 223-225 °C. 6. és 7. példa A 4a. példában leírt módon ekvivalens mennyiségű dietil-1,3-aceton-dikarboxilát és 4-amino-butiraldehid-dietil-acetál felhasználásával a megfelelő (II) általános képletű transz-5-aril-hexahidro-7(8H)-indolizinon-vegyüíeteket kapjuk. Ezeket Wolff-Kishner reakciójával 4b. példában leírt módon redukálva a 6b. és 7b. példában megfelelő (I) általános képletű 5-aril-oktahidro-indolizineket kapjuk transz-5,8a-sztereokémiai konfigurációban. Példaszám Vegyidet 6a. 2,4-di-CHj-fenil 6b. 2,4-di-CHj-fenil 7a. 3-CF3-fenil 7b. 3-CFj-fenil Op.(°C) Megjelenés — bázis (olaj) 262-264 HC1- bázis (olaj) 202-204 HC1 8. példa N-///4-(transz-Oktahidro-5-indolizinil)-fenil/-tio/-fenil/-acetamid-hidrokloríd-hidrát (50:50:33) (/!/ általános képlet, A = 4-acetamino-fenil-tio-csoport n = 0, x = 1) 1,01 g (0,021 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót hexánnal mosunk és a hexános mosófolyadékot félretesszük. 25 ml, argonnal gázmentesített n-butanolt csepegtetünk hozzá és a nátrium-hidrid teljes feloldódásáig kevertetjük. 3,0 g (0,023 mól, 90%-os technikai tisztaság) p-acetamido-tiofenol 75 ml n-butanolban felvett, felmelegített és leszűrt oldatát adagoljuk részletekben a nátrium-butoxid oldathoz szobahőmérsékleten kevertetés közben. A reakcióelegyhez 5, 9 g (0,021 mól) transz-5-(4-bróm-fenil)-oktahidro-indolizint adunk szabad bázis formájában, majd 970 mg (0,008 mól) tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium (0) elegyítjük és nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül kevertetés közben refiuxáljuk. Külön edényben 1 g (0,02 mól) 50%-os, olajos nátrium-hidrid szuszpenziót hexánnal mosunk és a hexános mosófolyadékot félretesszük. 25 ml, argonnal gázmentesített n-butanolt csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten kevertetés közben. 5 Az eredeti reakcióelegyhez 980 mg (0,008 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (0) adunk és felforraljuk, a reakcióelegy 5,9 g transz-5-(4-bróm-fenil)-oktahidro-indolizint tartalmaz. 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk a frissen előállított p-acet. - amido-tiofenil-nátriumsót, majd további 3 óán kérész-, tül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióejegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletből az n-butanolt vákuumban lepároljuk és a félszilárd maradékot vízzel és éterrel Kirázzuk. Az éteres fázist 3n sósavval extraháljuk, a savas fázist éter- 1 g rel mossuk, majd 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A bázikus oldatot éterrel extraháljuk és az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 3,6 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 75% hexán és 25% aceton eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat össze- 20 gy űjtjük és vákuumban bepároljuk. Így 2,9 g olajat kapunk, amelyet Waters Prep 500 berendezésen 85% hexán és 15% aceton eleggyel preparatív HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtve 2,3 g (az elmélet 30%-a) olajat kapunk. Az olajat éteres sósavval kezeljük és a sót szárítjuk. így 25 1,89 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont 88-140 °C (bomlik). qq Szabadalmi igénypont Eljárás az (I) általános képletű 5-heIyzetben szubsztituált oktahídro-indolizin-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddicíós sói előállítására, a képletben 35 A a kapcsolódó szénatommal együtt fenilcsoportot vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, R1 jelentése alkilcsoport, (acetamido)-fenil-tiocsoport, vagy 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, n értéke 0,1,2,3 vagy 4, x értéke 0,1,2 vagy 3, 40 azzal a megszorítással, hogy x értéke 1,2 vagy 3, ha A fenilcsoportot jelent és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű ketont, a képletben A, R1, n és x jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk vagy 45 b) egy (IV) általános képletű olefm-vegyületet, a képletben R jelentése egy (a) általános képletű csoport , ahol A, R1, n és x jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk. 50 1 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Hlmer Zoltán o.v. KÓDEX 6
