196797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indilizin-származékok előállítására
1 2 rokloridhoz hasonlóan analgetikusan hatékony dózisban felhasználható különböző eredetű fájdalmak csökkentésére. A dózis 30-400 mg, előnyösen 30—80 mg és 300-400 mg közötti érték átlagos (70 kg) emberi betegre számítva, amelyet napi 1—4 adagban adagolunk. Az adott dózisú hatóanyaggal kiváltott hatás természetesen a kezelt betegtől függően változik. A gyógyszerkészítmény előállításához egy vagy több (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amely a hatóanyag, a szokásos gyógyszergyártási technológiával megfelelő gyógyászati hordozóval keverjük el. Az alkalmazott hordozót az adagolástól függően, amely történhet orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, választjuk meg. Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához bármely szokásos gyógyászati segédanyag felhasználható. így folyékony orális készítményhez, péídául szuszpenzióhoz, elixfrhez vagy oldathoz alkalmazható hordozó például a víz, glikol, olaj, alkohol, ízesítőszer, konzerválószer, színezőanyag, és hasonló segédanyagok, Szilárd orális készítményhez, például porhoz, pasztillához vagy tablettához, megfelelő hordozó és segédanyag a keményítő, cukor, hígítóanyag, granulálószer, felületaktív anyag, kötésjavítóanyag, szétesést javító anyag és ehhez hasonló segédanyagok. Könnyű alkalmazhatóságuk miatt előnyösen tablettát és pasztillát használunk. Kívánt esetben a tablettát cukorbevonattal vagy bélben oldódó bevonattal is felvihetünk. Parenterális adagoláshoz alkalmazható hordozóanyag a steril víz, valamint egyéb segédanyagok, amelyek segítik az oldódást és a kiválasztást. Injektálható szuszpenzió előállításához megfelelő folyékony hordozót alkalmazunk, szuszpendálószerrel és hasonló segédanyagokkal együtt. A kapott gyógyszerkészítmény egy dózisegysége, például tabletta, kapszula, por, injekció, teáskanál vagy hasonló, mintegy 10—500 mg hatóanyagot tartalmaz.. 1. példa a) 5 -Ciklohexil-hexahidro-7(8H)-indolizinon /(II) általános képlet, A = ciklohexilcsoport, n = 0, x = 0) 53,2 g (0,33 mól, 90% technikai tisztaság) 4-amino-butil-aldehid-dietil-acetált 300 ml abszolút etanolban oldunk, majd 112 ml 3n sósavat, 33,6 g (0,3 mól) ciklohexán-karboxaldehidet és 60,2 g (0,3 mól) dietil-1,3-aceton-dikarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 23 g (0,175 mól) szilárd kálium-karbonátot és 100 ml desztillált vizet adunk hozzá, végül éterrel és vízzel kirázzuk. Az éteres fázist 50 ml 6n sósavval extraháljuk. Ezt a vizes-savas oldatot 95 °C hőmérsékletre melegítjük, miközben az éter és az etanol elforr. Az oldatot egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, 3n nátrium-hidroxíddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 21,2 g olajat kapunk. Az olajat szilikagélen 95% hexán és 5% acélon eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciót bepároljuk és így 4,1 g (az elméleti 6,2%-a) cím szerinti terméket kapunk víz színű -olaj formájában. bl 5 -Ciklohexil-oktahidro-indolizin-hidroklorid /(1) általános képlet, a * ciklohexilcsoport, n = 0, x - 0) 3,29 g (0,0135 mól) transz-5-ciklohexil-7(8H)-indolizirion 50 ml 2-hidroxil-etiléterben felvett oldatához 0,92 ml (0,0135 mól) vízmentes hidrazint és 1,6 g (0,0289 mól) kálium-hidroxidot adunk és gőzfürdőn 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 160—175 °C hőmérsékleten 2,5 órán keresztül desztilláljuk mintegy 30 ml desztillátum összegyűjtése után a fdtést megszüntetjük. A desztillátumot éter és víz között kirázzuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,6 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 90% hexán és 10% aceton eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert eltávolítjuk. így 2,1 g olajat kapunk. Az olajat száraz éterben oldjuk, éteres sósavval kezeljük és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,4 g (az elméleti 44%-a) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 248-249 °C. 2. példa a) Hexahidro-5 -(2-feniI-etiI)-7(8H)-indolizinon /(II) általános képlet, A = fenilcsoport, n = 2,X=0/ 66 g (0,368 mól/(90%-os technikai tisztaság) 4--amino-butil-aldehid-dietil-acetál 300 ml abszolút etanolban felvett oldatához 138 ml 3n sósavat, 75,3 g (0,372 mól! dietil-l,3-aceton-dikarboxilátot és 50 g (0,373 mól) hidro-fehéjaldehidet adunk. A reakcióelegyet 7 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd éter és víz között kirázzuk. Az éteres fázist 650 ml 6n sósavval extraháljuk. Ezt a vizes-savas oldatot 95 °C-ra melegítjük, miközben az éter és az etanol felforr, majd az oldatot egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-ljarbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 12,6 g barna olajat kapunk, amelyet szilikagélen 85% hexán és 15% aceton eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciót vákuumban bepároljuk. így 4 g (az elméleti 4,4%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. b) Oktahidro-5-(2-fenil-etil)-indolizin-hidroklorid (/I/ általános képlet, A = fenilcsoport, n=2, x=0) 4 (0,0166 mól) transzhexahidro-(5-fenil-etil)-7(8H)-indolizinon 40 ml 2-hidroxi-etiléterben felvett oldatához 1,05 g (0,033 mól) vízmentes hidrazint és 2,8 g (0,0499 mól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet kevertetés közben refluxálva Dean-Starke fűtőszállal ellátott edénybe visszük, és 3,5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel elegyítjük és éterrel extrajáljuk. Az éteres fázist sós vízzel mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat éteres sósavval kezeljük és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. Második átkristályosítás után 520 mg cím szerinti terméket kapunk (az elméleti 11,8%-a) szürke szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 162-164 °C. 3. példa a) 5-(4-Brómfenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon (/II/ általános képlet, A = fenilcsoport, R1 = 4-bróm n = 0,x= 1) 96,8 g (0,54 mól, 90%-os technikai tisztaság) 4- -amino-butiraldehid-dietil-acetál 400 ml abszolút etanolban felvett oldatához 200 ml 3n sósavat, 109,2 g 196.797 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
