196796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-il)-amino-benzamid származékok előállítására
1 2 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes oldatot vizes nátrium-hidroxiddal pH = 10-12 értékig lúgosítjuk és az oldatot készer 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd aktív szénnel kezeljük és szüljük. A szűrlethez 150 ml izopropil-alkoholt adunk és az oldatot bepárolva 51 g olajat kapunk. Ezt az olajat 150 ml forró izopropanolban oldjuk és koncentrált sósavval kezeljük, így egy iszapszerű anyagot kapunk. A keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keveijük, majd 300 ml száraz acetont adunk hozzá. További keverés után a szilárd anyagot összegyűjtjük, kétszer mossuk száraz acetonnal, majd nitrogén áramban szárítva 34,8 g szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot metanol-etanol-víz elegyből átkristályosítva 24,84 g (kitermelés 41,5%) fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 255-258 °C Elemanalízis a C^H^NjOaCU képlet alapján: számított:C 53,34, H 6,44, N 11,66, talált: C 53,04, H 6,44, N 11,61. 6. összehasonlító példa (A 3-AminokinuklidinHCl arány = 1:2, piridin :víz -85:15) 4-Amino-N-( 1 -azabicikIo(2.2,2]oktán-3 -i!)-5 -klór-2-metoxi-benzamid-hidroklorid-hidrát (1:1:1) 11 g (0,0546 mól) 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesav és 8,5 g (0,0425 mól) 3-aminokinuklidin-hidroklorid 90 ml piridin és 20 ml víz keverékében készült oldatához 13 g (0,063 mól) DCC-t adunk, melyet 10 ml piridinne) öblítünk be a reakcióelegybe. Az elegy megmelegszik, miközben szilárd N,N’-diciklohexil-karbamid kezd kiválni. Még 20 ml piridint adunk az elegyhez a keverés megkönnyítése végett. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (az eljárást a 2. példában leírtak szerint végezzük) azt mutatja, hogy még sok 3-aminokinuklidin kiindulási anyag van jelen. 7 g (0,034 mól) DCC-t és 10 ml piridint adunk az elegyhez, amelyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk, és amely még tartalmaz el nem reagált 3-aminokinuklidint. A reakcióelegyet ezután átszűrjük, hogy eltávolítsuk az N,N-diciklohexil-karbamidot (a szűrőpogácsát vízzel mossuk). A szűrletet és a mosóvizet egyesítjük és olajos maradékig koncentráljuk, amely lehűtve megszilárdul. Az N,N -diciklohexil-karbamid pogácsát háromszor átöblítjük, és az öblítővízzel feloldjuk a megszilárdult olaj legnagyobb részét. A keveréket szüljük, hogy eltávolítsuk az el nem reagált 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesavat. A szűrletct pár csepp koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk a karbamid eltávolítása végett. Ezt a metilén-kloridot elöntjük. A hideg vizes fázishoz további metilén-kloridot és 50%-os vizes nátrium-hidsoxidot adunk addig, amíg az erősen lúgos nem lesz. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist még egyszer metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szüljük. A szűrletet bepároljuk és a habos maradékot izopropil-alkoholban feloldjuk. Az oldatot lehűtjük, és koncentrált sósavval (37%-os) megsavanyítjuk. Ezután acetont adunk hozzá, hogy további szilárd anyag váljék ki. Az iszapos anyagot szüljük, a szűrőpogácsát acetonnal mossuk kétszer, majd szárítjuk: így 10,14 g (65,8%) cím szerinti inonohidroklorid monohidrát sót kapunk. 7 a-d példák A 2. példában leírtak szerint eljárva, de a 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoésavat a következő vegyületekkel helyettesítve: 4-amino-5-bróm-2-metoxi-benzoesav, 5 -klór-4-(dimetil-amino)-2-metoxi-benzoesav, az alábbi termékeket kapjuk: a) 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-5- -bróm-2-metoxi-benzamid hidroklorid, N-( 1 -azabiciklo[2.2.2]-oktán-3-il)-5-k]ór-4-(dimetil-amino)-2-metoxi-benzamid hidroklorid. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-alkoxi-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino-benzamid-származékok és savaddiciós sók előállítására, (II) általános képletű 3-amino-kinuklidin savaddiciós só és (III) általános képletű amino-benzoesav alkalmazásával, az általános képletekben R jelentése hidrogénatom, R‘ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, RJ jelentése halogénatom, Am jelentése amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport és X valamilyen erős ásványi sav anionját jelenti, azzaljellemezve, hogy a (II) általános képletű 3-aminokinuklidin savaddiciós sót - amelynél a HX/kinuklidin-nitrogén mólarány 1,5 : 1 - 0,8 : 1 tartományban van - a (III) általános képletű aminobenzoesav-származékkal N,N - -diciklohexil-karbodiimid vagy N.N’-diizoprogil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében 0-50 C hőmérsékleten reagáltatunk olyan piridjnes vizes oldatban, ahol a piridin térfogat%-a a víz térfogat%-ához viszonyítva az 50:50 - 90:10 tartományban van, és kívánt esetben a kapott piridin, víz, (I) általános képletű N-(l-azabicikc(2.2.2]oktán-3-ií-amino-benzamid savaddiciós-só — ahol R, R1, R* és Am jelentése a tárgyi körben megadott - és N,N’-diáikil-karbamid melléktermék tartalmú elegyet vízzel hígítjuk, elkülönítjük az N^í’-dialkil-karbamid mellékterméket, csökkentett nyomáson, kívánt esetben víz hozzáadásával eltávolítjuk a piridint és elkülönítjük a kevés N,N’-dialkil-karbamidot, és kívánt esetben a kapott, az (f) általános képletű savaddiciós sót - ahol R, R*, R* és Am jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó vizes oldathoz valamilyen erős bázist adunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-amino•kinuklidin savaddiciós sóként 3-aminokinuklidin monohidrokloridot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű amino-benzoésav származékként 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesavat alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános 196.796 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
