196796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-il)-amino-benzamid származékok előállítására
1 2 eltávolítása végett. További 15 liter izopropil-alkoholt használunk el a mosáshoz. A tisztított szűrletet 15 °C-ra hűtjük és 2,96 liter vizes 37%-os sósav oldatot adunk hozzá lassan. Az elegyet 26 óra hosszat hűtjük és a kivált fehér csapadékot vákuumszűréssel szűrjük. Súlydllandóságig való szárítás után 12,56 kg cím szerinti monohidroklorid monohidrátot kapunk. Kitermelés: 94% (a 3-aminokinuklidin-hldrokloridra számítva), olvadáspont 154-165 °C. Elemanalízis a CiSH2 JN3O3CI2 összegképlet alapján: számított: C 49,46, H 6,36, N 11,54, talált: C 49,39, H 6,44, N 11,46. 3. példa 4-Amino-N-(l -azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-S-klór-2-metoxi-benzamid A cím szerinti vegyület hidrokloridjának előállítása piridines-vizes keverékben 10,8 g (0,0535 mól) 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoésavat tartalmazó 60 ml piridines oldathoz 3-amino-kinuklidin-monohidrokloridot tartalmazó vizes oldatot adunk. Ezt a vizes oldatot úgy készítjük el, hogy 2 g (0,05 mól, 50%-os vizes oldat) nátrium-hidroxidot 60 ml vízbe teszünk, ezután ehhez a nátrium-hidroxidos oldathoz 10 g (0,05 mól) 3-aminokinuklidin-dihidrokloridot adunk. A kapott oldathoz 12,4 g (0,0585 mól) N.N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után még el nem reagált 3-aminokinuklidin van jelen, ezért még további 5,15 g (0,0243 mól) DCC-t adunk az elegyhez. 8 órán át, szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, még további 10,3 g DCC-t adunk hozzá és a hét végén (körülbelül 60 órán át) keverjük. A szabad bázis izolálása A reakcióelegyet leszűrjük az N,N -diciklohexil-karbamid melléktermék eltávolítása végett, a szűrőpogácsát vízzel belemossuk a szűrletbe. A szűrlettel vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat végzünk (a 2. példában leírt módon),ebből látszik, hogy kis mennyiségű el nem reagált 3-aminokinuklidin van jelen. A piridint elpárologtatjuk, ha szükséges, víz hozzáadásával. A vizes maradékot leszűrjük, a nyomokban lévő gumiszerű szilárd anyag eltávolítása végett. A szűrletet meglúgositjuk és beoltjuk. A csapadékot összegyűjtjük. háromszor mossuk vízzel, majd szobahőmérsékleten 26,6 Pa nyomáson körülbelül 2 óra hosszat szárítjuk. Ekkor 14,5 g terméket kapunk, amely NMR analízissel megvizsgálva körülbelül 1 mól vizet tartalmaz 1 mól benzamid mellett. A monohidrátra számított kitermelés 89%-os. 4. példa 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-5-klór-2-metoxi-benzamid-monohidroklond-monohídrát A cím szerinti vegyület hidrokloridjának előállítása piridines-vizes keverékben 1,2 kg (6 mól) 3-aminokinuklidin dihidroklorid (99,5%-os tisztaságú) 1,8 liter vízben készült oldatához 240 g (6,0 mól) nátrium-hidroxid 630 ml vízben készült oldatát adjuk. A kapott oldathoz, amelyet vízfürdőn lehűtünk, 1,34 kg (6,5 mól) 4-amino-5- -klór-2-metoxi-benzoesav (98%-os tisztaságú) 8,0 liter piridinben készült oldatát adjuk. Az oldat meglúgosítása céljából további 1 liter piridint használunk Fel. A hőmérséklet 28 °C-ra emelkedik, majd vízfürdőn lehűtjük az elegyet 20 °C-ra. Ezt követően 1,47 kg (7,0 mól) DCC-t (98%-os tisztaságú) adunk hozzá, 15-23 °C hőmérsékletre való lehűtés közepette. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, majd további 500 g (2,4 mól) DCC-t adunk hozzá. Ezt a reakcióelegyet körübelül 25 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, ezután csak kevés el nem reagált 3-aminokinuklidin marad jelen. Az elegyet 3,5 óra hosszat keverjük és 3,0 liter vizet adunk hozzá. Egy éjszakán át tartó keverés után az elegyet szintereit üvegen szűrjük az N.N’-diciklohexil-karbamid eltávolítása végett (a szűrőpapír szétmállik). A szűrőpogácsát addig mossuk, amíg a sárga szín már nyomokban sincs jelen. A kapott szűrlet összesen 25 liter. Ezt a térfogatot egy gyorsbepárlón 6,5 literre csökkentjük; majd még tovább csökkentjük, 4 literre 1380 Ra(l0,3 Hgmm) higanyvákuummal. A koncentrátumhoz 6 liter n-propanolt adunk. Egy éjszakán át tartó állás után a kristályokat elég nehezen kiszűrjük, majd 4 liter izopropanol és 300 ml víz meleg elegyében feloldjuk. A zavaros oldatot gyorsan leszűrjük a benne lévő oldhatatlan szennyeződés eltávolítása végett. A szűrletet lehűtjük, majd 4 liter izopropanollal meghigítjuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Az anyalúg bepárlásával második és harmadik menetben is kapunk még kristályos anyagot. Szabad bázissá való átalakítása Az előzőleg kapott szilárd anyagokat egyesítjük és minimális mennyiségű vízben feloldjuk, majd nátrium-hidroxid hozzáadásával a szabad bázissá alakítjuk. A kapott szabad bázist szűréssel elkülönítjük. Hidroklorid sóvá való visszalakítás A szabad bázist izopropil-alkoholban feloldjuk és az oldatot koncentrált sósavval kezeljük. Fagyasztás után a hidroklorid só kicsapódik. Ezt a sót 5 ml/g 90%-os izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Az öszszesített kitermelés 95%-os. 5. összehasonlító példa N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-metoxi-4- -metilamino)-benzamid-liidroklorid (1:1) 36 g (0,167 mól) 4-metiI-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesav (0,167 mól) 200 ml piridinben készült oldatához 32 g (0,167 mól) 3-aminokinuklidin-dihidroklorid 60 ml vízben készült oldatát adjuk. A kapott oldatot vízfürdőn lehűtjük és 41,30 g DCC 20 ml piridinben készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 30 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük és 27,5 g (0,134 mól) DCC 40 ml piridinben készült oldatát adjuk hozzá. Ezt az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az N/í’-diciklohexil-karbamid mellékterméket szűréssel eltávolítjuk és körülbelül 600 ml vízzel mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és. a maradékot víz hozzáadásával megmelegítjük. Az elegyet szűrjük, és az oldhatatlan anyagot forró vízzel öblítjük. A szűrletet koncentrált sósavval pH = 2—3 értékig megsavanyítjuk és kétszer 196.796 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
