196796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-il)-amino-benzamid származékok előállítására
1 2 ekkor további diaJkil-karbamid kicsapódás következik be. Az azeotróp desztillációt előnyösen csökkentett nyomáson és hőmérsékleten hajtjuk végre. A 3. reakciólépésben a 2. lépés szerint elkészített, a benzamid savaddjeiós sót tartalmazó vizes oldatot semlegesítjük, hűtjük, és a kapott kristályokat ismert módon szűréssel elkülönítjük, majd addig mossuk vízzel, amíg a szűrlet pH ja körülbelül 8-9 értékre csökken. A kristályokat ezután körülbelül 25-100 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson a kívánt száradási fokig szárítjuk. Az alább következő 1-4. és 7. példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Az 5. és 6. összehasonlító példák összehasonlítási alapul szolgálnak, lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti eljárást összehasonlíthassuk az oltalmi körön kívül eső megoldással. 1. példa N-(l-Azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-5-klór-2-metoxi--4-(metil-amino)benzamid-hidroklorid (1:1) A cím szerinti vegyület előállítása piridines vizes nyers keverék formában 1,180 g (5,9 mól 3-amino-kinuklidin-dihidrokloridot 1,7 1 vízben feloldunk és ehhez 462 g (5,9 mól) 51%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 400 g jeget adunk: ehhez az oldathoz keverés közben 1352,4 g (6,3 mól) 4-(N-metil-amino)-5-klór-2-metoxi-benzoesav 8 liter piridinben készült oldatát adjuk. Az elegyet 21 °C-ra hűtjük, és 1,440 g (7,0 mól) DCC-t adunk hozzá. A hűtést megszakítjuk és a hőmérsékletet 1 óra után 28 °C-ra emeljük, 3 óra múlva pedig 25 °C-ra csökkentjük. További 500 g (2,36 mól) DCC-t adunk a reakcióelegyhez, majd azt 1 éjszakán át állni hagyjuk. Vékonyrétegkromatográfiával követve a reakciót (15% ammónium-hidroxid metanolban) látszik, hogy van valamennyi elreagálatlan 3-aminokinuklidin. 15 ml koncentrált sósavat adunk az elegyhez, majd 1)2 órán át állni hagyjuk. Még további 200 g (1,0 mól) DCC-t adunk az elegyhez, majd 48 órán át keveijük. Vékonyrétegkromatográfia jelzi (lásd a 2. példát a vékonyrétegkromatográfiás módszert illetően), hogy minden 3-aminokinuklidin elreagál. A szabad bázis izolálása és monohidroklorid sóvá való visszalakitása ' Az előbbi lépésben kapott elegyet 40 liter térfogatra hígítjuk vízzel, egy éjszakán át keveijük, majd kiszűrjük az N,N’-diciklohexil-karbamidot. A szűrőpopácsát 3 liter vízzel átöblítjük. Az így nyert vöröses-barna szűrletet 10 liter térfogatra sűrítjük, majd 3 liter vizet és 200 g aktív szenet adunk hozzá. A keveréket 1 éjszakán át keveijük, majd kiszűrjük az aktív szenet. A szűrlethez cseppenként 470 g (6,0 mól) 5I,I%os vizes nátrium-hidroxidot adunk, így heves csapadékképződés jön létre. A reakcióelegyet szüljük és a szűrőpogácsát vákuumban szárítva 1665 g cím szerinti szabad bázist kapunk. Ezt a szabad bázist 6,7 liter izopropil-alkoholban feloldjuk, majd az oldatot szűrjük. A szűrlethez keverés közben 428 ml koncentrált sósavat adunk. A csapadékot összegyűjtjük, 1,5 liter izopropi! alkohollal átöblítjük, szívás közben, nitrogén atmoszférában, maid egy éjszakán át 75 °C- on nagy vákuumban szárítjuk. A kapott fehér por 1784 g cím szerinti g/lűdroklorid só. Termelés: 84%. Elemanalízis a Ci6M23N302C12 képlet alapján: számított:C 53,34, H 6,44, N 11,66, talált: C 53,42, H 6,57, N 11,61. 2. példa 4-Amino-N-(l-azabicik]o[2.2.2]oktán-3-il)-5-klór-2-metoxi-benzamid-monohidrokIorid-monohidrát A cim szerinti hidroklorid előállítása piridines-vizes keverék alakjában Keverővei ellátott reaktorba 11 liter vizet, 7,30 kg (36,7 mól) 3-amino-kinuklidin-dihjdrokloridot, majd 2,93 kg (36,7 mól) 50%-os nátrium-hidroxid és 2,44 kg összetört jég összekeverésével előállított oldatot rakunk. Ehhez a 30 ”C hőmérsékletre hűtött oldathoz 45 liter piridin és 8,12 kg (40,3 mól, a 3-amino-kinuklidinre számítva feleslegben vett) 4-amino-5-Idór-2- -metoxi-benzoesav oldatát, majd az oldat beöblítéséhez még 10 liter piridint adunk. A hűtést leállítjuk és a reakcióelegyet 1/2 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyhez 8,89 kg (43,0 mól) forró megömlesztett DCC-t adunk és ezt a keveréket 25 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk P. Haefelfinzer (J. of Chromatography, 48 /184/ 1970) módszeréve, 15%-os ammónium-hidroxidos metanol és szilikagél lemez alkalmazásával. A vékonyrétegkromatográfia el nem reagált 3-aminokinuklidin jelenlétét mutatja. További 3,48 kg (16,8 mól) DCC-t adunk a reakcióelegyhez, majd 16 óra hosszat keveijük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat megismétlése nem mutat 3-aminokinuk- Iidin jelenlétet. A termék feldolgozása: a szabad bázis kinyerése A reakcióelegyet 46 liter víz hozzáadásával hígítjuk. Az elegyet néhány órán át keverjük, majd vákuumszűrjük, az N,N-diciklohexil-karbamid melléktermék eltávolítása végett. A szűrletet 9,9 Hgmm 1333 Pa nyomáson vákuumdesztilláljuk a piridin eltávolítása végett. Amikor a reaktoredény hőmérséklete 50 °C-ra emelkedik, másik 18 liter vizet adunk az elegéhez és a vákuumdesztillációt tovább folytatjuk 65 C-os reaktorhőmérsékletig. Ezután a vákuumot megszüntetjük és 6 liter vizet adunk a rendszerhez, hogy feloldjuk a kicsapódott hidroklorid sót. Az elegyet szüljük a kismennyiiégű feloldatlan szilárd anyag eltávolítása végett. A szűrletet 15 °C-ra hűtjük és 2,93 kg (36,6 mól) 50%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, aminek következtében kicsapódik a cím szerinti szabad bázis. Az elegyet tovább hűtjük 10 °C hőmérsékletre, majd szüljük. A szűrőpogácsát addig mossuk vízzel, amíg a szűrlet Ph-ja 8—9 értékre nem csökken. A piszkos-fehér szilárd anyagot 100 °F hőmérsékleten, 1333 Pa nyomáson szárítjuk 16 óra hosszat, ekkor 12,965 kg szabad bázist kapunk, amely 15 súly% vizet tartalmaz. Visszaalakítás hidroklorid sóvá A fent kapott szabad bázis hidrátot 50 liter izopropil-alkoholhoz adjuk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük', a kevés oldhatatlan fehér anyag 196.796 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
