196796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-il)-amino-benzamid származékok előállítására
1 2 x vagy rövidszénláncú származék ** Az erős bázisra akkor van szükség, ha a protonok a kinuklidin nitrogénhez való arányát 1:1 -re akarjuk beállítani. *** Vízre akkor van szükség, ha oldani akarjuk a kinuklidinil szubsztituált aniinobenzamidot. A reakció előtt, azaz a kondenzáló szer (például DDC) beadása előtt, előnyösen egy új oldatot készítünk, amely piridint, vizet, valamilyen (II) általános képletű, valamilyen egyértékű erős savval képzett 3- •aminokinuklidin sót - ahol R jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncű alkil-csoport - és valamilyen (III) általános képletű - ahol R* jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R3 jelentése halogénatom, Am jelentése amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport — aminobenzoesavat tartalmaz, amely oldatban a (II) általános képletű só mennyisége körülbelül 5-15 térfogati a (III) általános képletű aminobenzoesav mennyisége körülbelül 5—15 térfogat%, és a piridinek a vízhez viszonyított térfogataránya az 50:50-90:10 tartományban van. Az új oldatot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamilyen erős bázist, célszerűen vizes alkálifém-bázist adunk valamilyen 3- -aminokinuklidin diprotonált só, például 3-aminokinuklidin dihidroklorid vizes oldatához, ily módon a 3-aminokinuklidin monoprotonált savaddiciós sója (azaz egy ekvivalensnyi savval képzett savaddiciós sója) keletkezik, majd a vizes oldatot összekeverjük az amino-benzoésav piridines oldatával: így megkapjuk a mindkét reakciópartnert tartalmazó oldatot. Általánosságban a találmány szerinti eljárásban úgy járunk el, hogy valamilyen (II) általános képletű 3- -amino-kinuklidin monoprotonált erős savas sót — amelyet előnyösen valamilyen erős bázisnak a dihidroklorid sóval való reagáltatásával állítunk elő - valamilyen (III) általános képletű 2-aIkoxi-aminobenzoesav származékkal reagáltatunk 50-90 térfogat% piridin - 50-10 térfogat% víz összetételű oldatban, így megkapjuk a 2-alkoxi-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3- -i!)aminobenzamid savaddiciós sót. Kívánt esetben a savaddiciós só feloldása céljából vizet adunk a rendszerhez és szűrjük, hogy eltávolítsuk az N,N’-dialkiI-karbamid mellékterméket. Szűrés után egy oldatot kapunk, amely piridint, vizet és a benzamid savaddiciós sót tartalmazza. Ezt követően azeotropos desztillációval eltávolítjuk a piridint és izoláljuk a sót vagy kívánt esetben tovább tisztítjuk, erős bázis hozzáadásával semlegesítve a savas sót, végül ismert módon izoláljuk a 2-alkoxi-N-( 1 -azabizíklo[2,2,2]oktán-3-il)•aminobenzamid szabad bázist. Kívánt esetben a szabad bázist visszaalakítjuk ugyanazzá a savaddiciós sóvá, vagy más savaddiciós sóvá, például malettá, oxaláttá, fumaráttá, hidrobromiddá. A találmány a következő új reakciólépéseket öleli fel az alábbi kombinációkban: a) önmagában, 1) és 2), vagy 1), 2) és 3). Az 1. reakciólépésben valamilyen (II) általános képletű 3-amino-kinuklidin savaddiciós sót - ahol R jelentése hidrogénatom, X pedig valamilyen erős ásványi sav anionját jelenti, és a HX/kinuklidin-nitrogén ekvivalens aránya körülbelül 1:1 - valamilyen (III) általános képletű aminobenzoesav származékkal — ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R3 jelentése halogénatom, Am jelentése pedig amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport - reagáltatunk az N,N’-dialkil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében, piridines vizes oldatban, ahol a piridinnek a vízhez viszonyított térfogat%-a az 50:50-től 90:10-ig tér-Í’edő tartományban van, körülbelül 0-50 °C közötti íőmérséldeten. Az 1. reakciólépés végén kapott elegy piridint, vizet és valamilyen (I) általános képletű N-(l-azabiciklo[2,2,2]oktán-3-il aminobenzamid savaddiciós sót - ahol R, R’, R3, Am és X jelentése az előzőekben megadott — és N.N’-dialkil-karbamid mellékterméket tartalmaz. A 2. reakciólépésben szükség esetén vízzel hígítjuk az l. reakciólépés lejátszódása után kapott elegyet, ekkor az esetleg kicsapódott benzamid savaddiciós só feloldódik, majd elkülönítjük az N,N’-diaIkil-karbamid mellékterméket. Elkülönítés után a visszamaradt piridines-vizes benzamid savaddiciós só oldatból előnyösen csökkentett nyomáson való azeotróp desztillálással, szükség esetén víz hozzáadásával eltávolítjuk a piridint, és elkülönítve egy kis mennyiségű N,N -dialkil-karbamidot, megkapjuk a benzamid savaddiciós só vizes oldatát. A 3. reakciólépésben a fenti vizes oldathoz valamilyen erős bázist adva, semlegesítjük a savaddiciós sót, lehűtve az elegyet meggyorsítjuk a kristályosodást, majd szűrés, mosás és a kristályok megszárítása után megkapjuk az (I) általános képletű 2-aíkoxi-N■(1 -azabiciklo[2.2.2 ]oktán-3 -iI)aminobenzamid szabad bázist, ahol R, R1, R3 és Am jelentése a fentiekben megadott. A bázis vizet köthet magához. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. Az 1. reakciólépésben a 3-aminokinuklidin erős savas monoprotonált savaddiciós sót előnyösen valamilyen erős ásványi savas diprotonált savaddiciós sóból, célszerűen a dihidroklorid sóból állítjuk elő oly módon, hogy a diprotonált sót vízben oldjuk és körülbelül egy ekvivalensnyi erős bázis oldatot, előnyösen nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A kiindulási 2-metoxi-aminobenzoesav származékot előnyösen feloldjuk a reakcióhoz szükséges piridinben, és az így kapott oldatot összekeverjük az először kapott vizes oldattal, amikor is egy harmadik oldatot Kapunk. Ebben az oldatban a (II) és (III) általános képletű reakciópartnerek 10-30 tömeg%-ban kell jelen legyenek, az összes oldat súlyára vonatkoztatva (a mólegyenértékek körülbelül egyformák, így mindkét partner körülbelül 5-15 tömeg%-ban van jelen). A piridin és a víz arányát az 50-90 térfogat% piridin - 50—10 térfogat*^ víz tartományban, előnyösen a körülbelül 75-85 térfogat% piridin — 15-25 térfogat% víz tartományban kell tartani. Az oldathoz valamilyen N,N’-dialkil-karbodiimidet, például DCC-t adunk és a reakcióhőmérsékletet 0-50 °C, előnyösen körülbelül 25 °C értéken tartjuk a benzamid konverzió befejeződéséig, ami körülbelül 10—24 óra, szükség szerint, A szükséges N,N-dialkil-karbodiimid mennyiség a legmagasabb piridin-víz aránynál a legkisebb. A 2. reakciólépésben az 1. reakciólépés piridines-vizes oldatának vízzel való hígítása a következőket eredményezi: az esetleg feoldatlan 2-aIkoxi-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-aminobenzamid savaddiciós só feloldódik, a fel nem használódott kondenzálószer elhidrolizál. A vizes hígítás az N,N -dialkil-karbamid, például az N ,N -diciklohexil-karbamid kicsapódását is elősegíti, amelyet aztán szűréssel eltávolítunk. Az azetrop desztillációs lépésben eltávolítjuk a piridint, 196.796 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
