196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 öntjük. A termék kristályosán válik ki, ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Kihozatal 88%, 305 g, op.: 69°C. NMR: kompatibilis. Cl-tartalom: 28,09% (számított: 28,4%). 3. lépés: metil-2-metoxi-3,5-diklór-4-formil-amino-benzoát 630 g (6,2 mól) ecetsavanhidridet 4 literes lombikba mérünk, hozzáadunk 1083 g (23,5 mól) hangyasavat vékony sugárban. Az exoterm reakció révén a hőmérséklet 23 C-ról 47 °C-ra emelkedik, mire a teljes anyagmennyiséget beadagoltuk. A kapott reakciókeveréket ezután 1 órán át 50-55 °C hőmérsékleten még melegítjük, majd 5 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 305 g (1,22 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór4- -amino-benzoátot. A reakciókeverék hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, a hűtőfürdő eltávolításával, majd 2,5 órán át 50—55 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután visszahűtjük 20 °C-ra és 4400 ml víz és 1700 g jég keverékébe öntjük. Ekkor kristályos anyag válik ki, amelyet leszívatunk, vízzel mosunk és 50 °C-on szárítunk. Kihozatal: 312 g (92%), op.: 136-138 °C. 4. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoát 93 g (0,33 mól) metiI-2-nietoxi-3,5-diklór4- -forvnil-amino-benzoátot, 386,5 g tionil-kloridot és 50.4 g szulfuril-kloridot 1 literes, keverővei, hőmérővel és átbuborékoltaíó csővel ellátott visszafolyó hűtővel felszerelt lombikba mérünk és a kapott szuszpenziót 22 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldat néhány órás reakció után teljesen kitisztul. A reagensek feleslegét vákuumban melegítés nélkül eltávolítjuk, majd 135 ml etil-acetátot adagolunk hozzá és a vákuumos el párologtatást melegítés nélkül megismételjük. A visszamaradó olajos anyaghoz ismételten 135 ml etil-acetátot adunk, a kapott oldatot egy másik reakció-edénybe töltjük, amelyet — 15 °C hőmérsékleten tartunk, és amely 59,1 g etílén-diamint és 390 ml etil-acetátot tartalmaz. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakciókeverék hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedik, és ekkor a szuszpenziót lassan 196,5 g sósav (d= 1,18) és 132 ml víz elegyébe öntjük. A hőmérséklet ekkor 35 °C-ra emelkedik, ekkor visszahűtjük 30 °C-ra és 475 ml vizet adunk hozzá és a szerves fázist azonnal dekantáljuk. A szerves fázist 120 ml vízzel mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük, és 200 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázisokat lehűtjük, semlegesítjük (pH= 9-10) anélkül, hogy a hőmérséklet 30 C fölé emelkednék, kb. 225 ml ammónia (d= 0,91) adagolásával. A termék kristályos formában válik ki, ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Menynyisége 53 g (50%), op.: 206 °C. 5. lépés: N-[(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-3,5-diklór-4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolíl)-amino]-benzamid 23,3 g (0,073 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór~4- -[(lII-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoátot, 22.5 g l-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint és 200 ml metanolt 1 literes lombikba mérünk, majd a keveréket 10 napon át visszafolyatás mellett melegítjük, végül a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó színes olajat 150 ml butil-acetátban 60 °C hőmérsékleten oldjuk, majd megfagyasztjuk és beoltás után 24 órán át 20 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. Az ily módon kapott kristályos anyagot, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. fly módon 22 g kristályos anyagot nyerünk, kitermelés 69%, op.: 158-160 °C. A terméket 200 ml etil-acetát és 20 ml elegyéből átkristályosítva 10 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 162 °C. 9. Példa N-[l-(l-Ciklohexil-metil)-2-pirrolidinil-metil]-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-ímidazolil)-amino]--5-klór-benzamid 1. lépés: l-Metoxi4-[(l H4,5-dihidro-2-ímidazolil)-amino]-5-klór-benzoesav 11,8 g metiI-2-metoxi4-[(lH4,5-díhidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot 20 ml vízzel és 50 ml 1 normál nátrium-hidroxiddal 2 órán át 70 °C hőmérsékleten kezelünk, majd 20 °C-ra lehűtjük és 1 n, vizes sósav oldattal semlegesítjük. A kapott kristályos csapadék, amely a cím szerinti sav monohidrátja 190-200 °C hőmérsékleten olvad bomlás közben (99%). 2. lépés: N-[/l-(l-Ciklohexil-metil)-2-pirrolidinil/:metil]-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 250 ml-es keverővei, hőmérővel, visszafolyó-hűtővel és bróm-adagolóval ellátott lombikba bemérünk 4,85 g (0,018 mól) 2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2- -imidazolil)-amino]-5-klór-benzoesavat, 50 ml acetont és 5,45 g (0,054 mól) trietil-amint, majd a kapott szuszpenzióhoz 5,8 g (0,054 mól) klór-hangyasav-etilésztert adagolunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. A kapott keveréket 45 percen át 20 °C hőmérsékleten ke vénük, majd hozzáadagolunk 4,2 g (0,021 mól) 1-(1-ciklohexeníl-metil)-2-amino-metil-pirrolidint 20 °C-on, majd a kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, végül 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 108 ml 1 n nátrium-karbonát oldatot adagolunk hozzá, az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt pasztaszerű anyagot leszívatjuk, a maradékot 2 ml nátriumkarbonát-oldatban felvesszük és hozzáadunk 50 ml etanolt és 20 ml vizet. Az ily módon nyert keveréket 30 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd hozzáadunk 70 ml vizet, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott termék mennyisége 4,9 g (61%), op.: 181 °C. Ezt a terméket 95%-os etanolból átkristályosítjuk, amikoris 3,1 g terméket nyerünk, op,: 190 °C. NMR: kompatibilis. 10. Példa N-[/l-(Ciklohexenil-metil)-2-pirrolidinil/-metil]-2-metoxi-3,5-diklór4-[(lH4,5-dihidro-2--imidazolil)-amino]-benzamid 250 ml-es, keverővei, hőmérővel, visszafolyó-hűtővel és bróm-adagolóval ellátott lombikba bemérünk 4,5 g (0,015 mól) 2-metoxi-3,5-diklór4-[(lH4,5- -dihidro-2-imidazolil)-aminol-benzoesavat, 4,5 ml acetont és 4,5 g (0,045 mól) trietil-amint, majd a kapott szuszpenzióhoz 4,9 g (0,045 mól) klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. A kapott keveréket 45 percen 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
