196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
I 2 át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,4 g (0,0175 mól) 1-(1-ciklohexenil-metil)-2-amino-metil-pirrolidint, miközben a hőmérsékletet 20 °C értéken tartjuk. A reakció exoterm, az adagolás ideje alatt állandó hűtés szükséges. A reakciókeveréket 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 47 ml 1 n nátriumkarbonát-oldatot adagolunk hozzá, és az acetont és a víz legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó pasztaszerű anyaghoz 50 ml etanolt és 1,5 ml nátriumkarbonát-oldatot adagolunk, majd 30 percen át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és 30 ml vizet adagolunk hozzá. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kitermelés 4,65 g (65%), op.: 128 °C. Ezt a terméket 11,5 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk, amikoris 2 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 156 °C. NMR: kompatibilis. 11. Példa N-(2-Dietil-amino-etil)-2-metoxi-3-bróm4--[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5*-klór-benzamid 1. lépés: Metil-2-metoxi-3-bróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoát 50 ml-es Erlanmeyer-lombikba bemérünk 56,7 g (0,2 mól) metíl-2-metoxi4-[(l H4,5-díhidro-2-ímidazolil)]-5-klór-benzoátot, 53,5 g (0,3 mól) N-bróm-szukcinimidet. A reakciókeverék kissé felmelegszik és 2 órán át 55—60 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyag kb. 15 perc alatt teljesen feloldódik. A reakciókeveréket 70 órán át 55—60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és keverés közben 1 liter vizet adunk hozzá. A kiváló oldhatatlan terméket leszívatjuk és mossuk. A szűrletet nátriunikarbonát-oldattal pH= 6 értékre beállítjuk hűtés közben. Ezután 40 g nátrium-karbonát adagolásával a pH értékét 9—10-re állítjuk be és a keveréket 30 percen át keverjük, majd a csapadékot leszívatjuk, mossuk, szárítjuk. A kapott kristályos termék mennyisége 60,5 g, op.: 197—198 °C (83,45%). NMR: kompatibilis. Bróm-tartalom: 21,90% (számított érték: 22,07%), 2. lépés: N-(DietiI-aniino-etil)-2-metoxi-3-bróm4- -[(1 H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamic 250 ml-es, háromnyakú, keverővei, hőmérővel és visszafolyó-hűtővel ellátott lombikba bemérünk 54,38 g (0,15 mól) metil-2-metoxi-3-bróm4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 34,8 g (0,3 mól) dietil-amino-etil-amint és 100 ml etilén-glikolt, majd a kapott keveréket 72 órán át 70 °C hőmérsékleten keveijük, végül 400 ml vízbe öntjük. A kiváló anyagot háromszor 200—200 ml metilén-kloriddal, majd kétszer 100—100 ml oldószerrel extraháljuk. Az extraktumokból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml izopropil-éterrel elkeverjük, leszívatjuk, 50 ml éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 33,8 g terméket nyerünk, op.: 164 °C (50%). NMR: kompatibilis, de a termék tisztítást igényel. A tisztításhoz 33 g terméket 1=5 térfogatrész etil-acetátban oldunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük és kikristályosítjuk. A kapott kristályos anyagot az anyalűgtól elválasztjuk, amelyet 3/4 részre betöményítünk, hidegen kristályosítunk és leszívatunk. Hy módon 25 g terméket nyerünk, amelyet 3 térfogatrész izoproganolban oldunk, aktívszénnel kezelünk, szűrünk, 0 C-on kristályosítunk, leszívatunk, mosunk és szárítunk. A kapott termék 20 g krémszerű, színes anyag, amelyet ismételten aktívszénnel kezelünk és izopropanolból átkristályosítunk. Ily módon 16,3 g terméket nyerünk (49,4%), op.: 179 °C, tisztaság 99,5%. NMR: kompatibilis. 12. Példa N-[(l-Benzil-2-pirrolidinil)-metíl]-2-metoxi4--[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminoj--5-klór-benzamid 28.35 g (0,10 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 60 ml metanolt és 38 g (0,2 mól) l-benzil-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és visszafolyató-hűtővel ellátott lombikba teszünk és visszafolyatás mellett 100 órán át melegítjük, majd jéggel lehűtjük. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, háromszor 30—30 ml metanollal mossuk és 1 éjszakán át szárító-szekrényben 50 °C-on szárítjuk. Kihozatal 36,4 g (82,5%), op.: 195 °C. Az NMR spektrum 30—35 mól% kiindulási vegyület jelenlétét mutatja ki. A fentiek szerint kapott kristályos anyagot 288 ml abszolút alkoholban feloldjuk, hozzáadunk 38 ml nátriumkarbonát-oldatot és a kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután 750 ml vizet adunk a szuszpenzióhoz és a kristályos anyagot leszívatjuk, hatszor 50—50 ml vízzel mossuk, 1 éjszakán át 50 °C-on szárítjuk. Kihozatal 23 g (52%), op.: 210 °C. 13. Példa N-(l-EtíI-2-pirrolídiniI-metil)-2-metoxi4- -[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5 klór-benzamid 28.35 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5- -dihidro-2-imidazoIil)-amino]-5-klór-benzoátot, 28 ml etilénglikolt és 14,08 g (0,11 mól) 1 -etil-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, háromnyakú, keverővei és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, 48 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. Ekkor 50 ml vizet adunk hozzá, a reakciókeveréket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 31,3 g (82,5%) terméket nyerünk, op.: 200 C. 29,6 g fenti terméket 100 ml vízben oldunk, hozzáadunk 20 ml koncentrált sósavat, és 2,9 g aktívszénnel kezeljük, majd sósavval átmossuk, szűrjük és 25 ml nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával kicsapjuk. A kapott gumiszerű anyagot 150 ml acetonnal elkeverjük, leszívatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 24,7 g terméket nyerünk (83,4%), op.: 206 °C. NMR: 25% kiindulási észter mutatható ki. 23,8 g terméket visszafolyatás mellett 200 ml víz és 9 ml nátriumkarbonát-oldat jelenlétében mele-196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
