196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 N-tartalom: 13,68%, korrigált; 13,69% számított: 13,92% Az NMR és ÍR spektrum adatok kompatibilisek. 6. Példa N-[2 (Dietil-amino)-etil]-2-metoxi4-[N-alIiI, N-(lII-4,5dihidro-2-imidazoHl)-amino]-5-klór-benzamid 1. lépes: Metil-2-metoxi4-[N-allil, N-(lH4,5-dihidro -2 -i mi da zol il )-amino ] -5 -ki ór-benzoát (hidrobro mid) 113.4 g (0,4 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 400 ml metanolt és 96,8 g (0,8 mól) aUil-bromidot 1 literes autoklávba helyezünk és keverés közben 100 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a pasztaszerű visszamaradó anyagot 200 ml acetonban oldjuk, keverjük, leszívatjuk, 200 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 103,2 g terméket nyerünk, kitermelés 63,8%, op.: 226 °C, tisztaság: 99%. Br-tartalom: 19,53%-(számított: 20,02%). NMR: kompatibilis. 2. lépés: N-[2-(Dictil-amino)-etil]-2-metoxi4-[N-allil, N-(1 H4,5-dihidro-2-imidazolií)-amino]-5-klór-benzamid 40,45 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[N-allil-N-(lH-4,5-dihidro-2-i midazolil)-amino]-5-klór-benzoát-hidrobronüdot, 40 ml etilén-glikolt és 34,8 g (0,3 mól) dietil-amino-etil-amint 500 ml-es lombikba mérünk és 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, hozzáadunk 110 ml nátriumkarbonát-oldatot, 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, 150 ml dietil-étert adagolunk hozzá, és a kapott emulziót leszűrjük. A szűrőn maradó csapadékot 300 ml vízzel mossuk, és szárítjuk. Ily módon 12,6 g terméket nyerünk, kitermelés 30,9%, op.: 142 °C. NMR: kompatibilis (kis mennyiségű aromás szenynyezés mutatható ki). A szűrletből a dietil-étert elpárologtatjuk, a viszszamaradó anyagot először 200 ml, majd kétszer 100—100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml izopropil-éterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 12,6 g terméket nyerünk, kitermelés 30,9%, op.: 140 °C. NMR: kompatibilis (szennyeződés nem mutatható ki). 34.4 g fenti terméket 200 ml izopropil-acetátban melegen oldunk, aktívszénnel kezeljük, 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk, majd izopropil-acetátta! mossuk és szárítjuk, llyinódon 27,6 g tisztított terméket nyerünk, amelyet ismételten kristályosítunk, kétszer aktívszénnel kezelünk és 60 °C-on szárítunk. Ily módon 16,5 g terméket nyerünk, tisztítási kihozatal 48%, op.: 141 C, tisztaság: 98,9%. NMR: kompatibilis. 7. Példa N-[(l -Etil-2-pirrolidinil)-metil)]-2-metoxi4--[N-allil-N-(l H4,5-dihidro-2-imiaazolil)-amino]-5-klór-benzamid 60,68 g (0,15 mól) metil-2-metoxi4-[(N-allil, N--(lH4,5-dihidro-2-imidazoliI)-amino]-5-kIór-benzoátot, 60 ml etilénglikolt és 38,4 g (0,3 mól) l-etil-2- -amino-metil-pirrolidint 500 ml-es lombikba teszünk és 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, hozzáadunk 15 ml nátriumkarbonát-oldatot és a feketés színű anyagot először 200 ml, majd kétszer 100—100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikoris 19,6 g olajos anyagot nyerünk (kiindulási amin fölösleg). A vizes fázist 150 ml vízzel hígítjuk és először 200 ml, majd kétszer 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó pasztaszerű anyagot 300 ml izo pro pil-éterből kikristályosítjuk, leszivatjuk, 50 ml izopropil-acetáttal elpépesítjük, ismételten leszívatjuk, 50 ml izopropil-acetáttal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Uy módon 21,6 g terméket nyerünk, op.: 123 °C, kitermelés 34,3%. NMR: kompatibilis (a szennyeződés a kimutathatóság határán). 27,3 g fenti terméket 60 ml izopropil-acetátban melegen oldunk, aktívszénnel kezelünk, 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítunk, leszívatunk, izopropil-éterből átkristályosítunk, majd szárítunk. A második kristályosítás után 7,9 g beige színű terméket nyerünk, tisztítási kihozatal: 29%, op.: 120—122 °C (pontosan nem határozható meg), tisztaság: 98,2%. NMR: kompatibilis (nem befejezett szétválás). 8. Példa N-[(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2- -metoxi-3,5-diklór4-[(l-H4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminoj-benzamid 1. lépés: Metil-2-metoxi4-acetamino-3,5-diklór-benzoát 256 g (1 mól) metil-2-metoxi4-acetamino-5-klór-benzoátot és 100 ml ecetsavat 1 literes lombikba mérünk és a kapott szuszpenzióhoz 177 g (1 mól) ♦ 30%o felesleg) klór-szukcinimidet adagolunk egyszerre, majd a kapott keveréket vízfürdőn 50-55 °C hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Amikor a Jeljes anyagmennyiség feloldódott, a keverést megszüntetjük és a reakciókeveréket 50—55 °C hőmérséklfeten kb. 40 órán át állni hagyjuk. Ekkorra a klór-szukcinimid nyomai is eltűnnek az oldatból (ezt kvantitatív analízissel ellenőriztük). A reakciókeveréket ezután lehűtjük, 10 liter vízzel hígítjuk, az észter először folyadék, majd szilárd anyag formájában válik ki. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, mennyisége 237 g (81%), op.: 132— —133 °C. Abszolút etanolból való átkristályosítás után 185 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 141-142 °C, kihozatal 78%, teljes kihozatal 63%. 2. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór4-amino-benzoát 407 g (1,39 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór4- -acetamino-benzöátot és 2215 ml metanolt 6 literes lombikba mérünk és hozzáadunk 161 g (88 ml) kénsavat (d= 1,83) vékony sugárban. Ekkor a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik, majd a keveréket visszafolyatás mellett (65 °C) 21 órán át melegítjük, visszahűtjük 20 °C-ra és 3500 g víz és 1500 g jég keverékébe 196.794 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
