196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 Az NMR és ÍR adatok kompatibilisek. ■t 4. Példa N-[2-(Dietil-amino)-etil]-2-metoxi-3,5-diklór-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imi da zolil )-amino]-benzamíd 1. lépés: Metil-2-rnetoxi4-formilamino-5-ldór-benzoát 829 g (768 ml, 8,13 mól) ecetsavanhidridet (d= = 1,08) háromnyakú lombikba mérünk, hozzáadunk vékony sugárban 1444 g(1184 ml, 31,4 mól)hangyasavat (d= 1,22). Az exoterm reakció indul meg, miközben a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik, ezután a keveréket 50 °C-on 1 órán át melegítjük, majd 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ekkor hozzáadunk 345 g (1,6 mól) metil-3-metoxi-4-amino-5-klór-benzoátot és a reakciókeveréket 2,5 órán át 50 °€-on melegítjük, majd 20 °C-ra visszahűtjük és az oldatot 10 liter vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk, llymódon 366 g (94%) terméket nyerünk, op.: 150 °C (Kofler). 2. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór4-diklór-formil-i mino-ben zoát 443 g (270 ml, 3,72 mól) tioníl-kloridot és 161,3 g (96 ml, 1,68 mól) szulfuríl-kloridot l literes, keverővei, hőmérővel és visszafolyató-hűtővel ellátott lombikba mérünk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 121,7 g (0,50 mól) metil-2-metöxi4-formil-amino-5-klór-benzoátot 10 perc leforgása alatt. Ezalatt az idő alatt a benzoát feloldódik, a kapott oldatot 1 óra 30 percig még keverjük^ majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 1 éjszakán át 15 X hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, 30 C-nál nem magasabb hőmérsékleten. A viszszamaradó porszerű anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk (163 g). 3. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór4-[(l H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoát 89,9 g (1,50 mól) etilén-diamint és 1000 ml etil-acetátot 2 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyató-hűtó'vel és brómadagolóval ellátott lombikba mérünk, —20 °C-ra lehűtjük és az előző, 2. lépés szerint előállított anyagot 500 ml etil-acetátban oldva vékony sugárban, kb. 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk. Ekkor narancsszínű csapadék képződik, amely a keverő körül felgyülemlik és azt megállítja. Ekkor a reakciókéveréket 15 percig —20 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk a hőmérsékletet 0 °C-ra emelkedni és ekkor 300 ml sósavat (d= 1,18) adunk hozzá 500 ml vízben oldva. A vizes fázist dekantáljuk, kétszer 250—250 ml metilén-kloridda] extraháljuk, hozzáadunk 200 g jeget és 50 ml metilén-kloridot, majd 300 ammóniával (d= = 0,90) meglúgosítjuk úgy, hogy a hőmérséklet 10 °C értéket ne haladja meg. A kapott reakciókeveréket 45 percig 5—10 °C hőmérséklet közötti értéken keverjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, ötször 40—40 ml vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 21 g (13%) terméket nyerünk, op.: 207 °C, tisztaság 93,4%. Cl-tartalom: 22,9% (számított: 22,33%). 4. lépés: N-l2-(Dimetil-amino)-etil]-2-metoxi-3,5- -diklór4 -[(1H4,5-dihidro-2-imida zolil)-amino]-benzamid 23 g (0,072 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoátot, 40 ml glikolt, 16,7 g (0,144 mól) N,N-dimetil-amino-etil-amint és 3 csepp sósavat (d= 1,18) 250 ml-es lombikba teszünk, a kapott keveréket 67 órán át 75 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és a kapott szuszpenziót 300 ml vízbe öntjük. A kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel négyszer mossuk (30-30 ml) és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 10,6 g (36,5%) terméket nyerünk, op.; 187 rfC (Kofler). 22,6 g fenti terméket 66 ml 80%-os etanolban a forrás hőmérsékletén oldunk, majd növényi eredeti csontszénen keresztül szűrjük és a szűrletet 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, kétszer 5-5 ml előző oldószerrel mossuk és 50 dC-on szárítjuk. Ily módon 18,8 g (83%) terméket nyerünk, op.: 187 °C (Kofler). Számított Mért (%) (%) H20-tartalom: 0,1 Tisztaság: 100 99,6 Cl-tartalom: 17,62 17,62 5. Példa N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-3,5-dibróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzamid 81,4 g (0,2 mól) metil-2-metoxi-3,5-dibróm4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminoJ-benzoátot, 80 ml etilén-glikolt és 51,2 g (0,4 mól) l-etil-2-amino-metil-pirrolidint 500 ml-es háromnyakú lombikba mérünk és 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a fekete pasztaszerű anyagot háromszor 150-150 ml etil-óterrel extraháljuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó 20 g anyagot 100 ml izopropil-éterből kikristályosítjuk. A kristályos anyagot leszivatjuk, izopropil-éterrel mossuk, szárítjuk, amikoris 6,8 g terméket nyerünk, op.: 115 °C. Az etilén-glikolban maradó fekete anyagot 150 ml vízben oldjuk, ötször 200-200 ml metilén-kloridda] extraháljuk, az oldószert magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot (78,7 g) 150 ml etil-acetátban oldjuk melegen, és hidegen kikristályosítjuk, szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. llymódon 29,65 g terméket gyerünk, az anyalúgot is kikristályosítjuk, leszívatjuk, mossuk, szárítjuk és a kapott 8 g kristályos anyagot a többihez adjuk. A fenti három lépésben nyert terméket (43 g) 130 ml izopropanolban melegen oldjuk, aktívszénnel kezeljük, hűtőszekrényben 1 éjszakán át kristályosítjuk, majd mossuk és szárítjuk. Ily módon 22,1 g (22%) terméket nyerünk, ojj.: 180 °C. Ezt az anyagot további tisztítás céljából 185 ml metil-etil-ketonban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, metil-etil-ketonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 18,6 g beigeszínű kristályos anyagot nyerünk, amelyet ismételten metil-etil-ketonból átkristályosítunk, aktív szénnel kezelve. A kapott termék mennyisége 13,1 g, tisztítási kihozatal: 59,3%, op.: 180 °C (Kofler), korrigált tisztaság: 98,5%. Br-tartalom: 32,47%, korrigált: 32,50% számított: 31,75% 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
