196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új benzamid-származékok és ilyen vegyieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képlett! vegyületeket állítjuk elő. Az (I) általános képletben A jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, dietil-ammino-etil- vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, 1 —5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l —4 szénatomos alkil)-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 4—6 szénatomos cikloalkenil-(l —4 szénatomos alkil)-csoport, Rt jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2—5 szénatomos alkenil-csoport, R3, R4, R5 és R« jelentése hidrogénatom, vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy közülük legalább kettő hidrogénatom, X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, Z jelentése NH-csoport vagy oxigén- vagy kénatom. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek gyógyászati, elsősorban a központi idegrendszerre való hatással rendelkeznek. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással pl. ügy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, R3, R4, Rs, R6, X, Y és Z jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékát egy (111) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületen a karboxilcsoport az Rj csoport bevitele előtt amidálva is lehet. A (II) általános képletű vegyidet reakcióképes származékai például a következők lehetnek: savhalogenid, alkil-észter, reakcióképes észter, így például metoxi-metil- vagy ciano-metil-észter, aromás észter, amid-észter, szimmetrikus anhidrid vagy kevert anhidrid, így például karbonsav-észterből vagy klór-hangya sav-észterből képzett anhidrid, továbbá azid, hidrazid vagy azolid. A (111) általános képletű amin-vegyületek reakcióképes származékait például az amidok foszfor-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, dialkil- vagy diarilvagy orto-fenilén-klór-foszfittal, alkil- vagy aril-diklór-foszfíttal vagy izotiocianáttal való reagáltatásával állíthatjuk elő. Természetesen a találmány szerinti eljárásnál más amin- vagy karbonsav-származékokat is alkalmazhatunk. Az amidálási reakciót in situ is végezhetjük, de megfelelő intermediert elválasztás után is reagáltathatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a szabad savat és a szabad amint kondenzáló szer, így például szilícium-tctraklorid, foszforsavanhidrid, karbodiimid vagy alkoxi-acetilén jelenlétében reagáltatjuk. Az amidálási reakciót végezhetjük oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. Oldószerként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: alkoholok, többértékű alkoholok, ketonok, benzol, toluol, dioxán, kloroform vagy dietilén-glikol, vagy dimetil-éter, de a kiindulási amin feleslegben alkalmazva szintén oldószerül szolgálhat. Az amidálási reakciót előnyösen melegítés közben, különösen az oldószer forráspontján végezzük. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli formái az alábbiak: 1) egy (U/l) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R(, X, Y jelentése a fenti - tiofoszgénnel kezelünk, a kapott (IV) általános képletű 4-izocianát-származékot NH2-C(R3 R4)-C(R5 R6)-B általános képletű aminnal - a képletben R3, R4, Rs, R6 jelentése a fenti és B jelentése amino- vagy hidroxilcsoport — (V) általános képletű vegyületté - a képletben R, R,, X, Y jelentése a fenti — alakítjuk, majd ezt a vegyületet, ha B jelentése aminocsoport, melegítjük, adott esetben ólom-acetát jelenlétében olyan (VI) általános képletű vegyidet előállítására, amelynek képletében Z jelentése Nll-csoport, vagy ha az (V) általános képletű vegyületben B jelentése hidroxilcsoport, azt vagy kénsavval kezeljük olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése kénatom, vagy nietil-jodiddal kezeljük olyan (VI) általános képletű vegyüiet előállítására, amelynek képletében Z jelentése oxigénatom, majd bármely kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti — kezeljük olyan (1) általános képletű vegyüiet előállítására, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, és az így kapott (1) általános képletű vegyületet adott esetben a megfelelő alkil- vagy alkenil-bromiddal kezelve olyan (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R2 jelentése a fenti alkil- vagy alkenil cső port. 2) egy (11/1) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rj, X, Y jelentése a fenti — hangyasavval kezelünk, a kapott (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben R, R,, X, Y jelentése a fenti — tionil-kloriddal és szulfuril-kloriddal kezelve (VIII) általános képletű vegyületté - a képletben R, Rt, X, Y jelentése a fenti - alakítjuk, majd ezt a vegyületet NH2-C(R3R4) -C(R5 R6 )-NHj általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R3, R4, Rs és R6 jelentése a fenti —, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben Z jelentése -NH-csoport, R, R3, R3, R4, R5, R6, X, Y jelentése a fenti - egy (111) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti - amidálunk olyan (I) általános képletű vegyüiet előállítására, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, és az így kapott (l) általános képletű vegyületet adott esetben a megfelelő alkil- vagy alkenil-bromiddal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R2 jelentése a fenti alkil- vagy alkenil cső port. A fenti (IV), (V), (VI), (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek újak, beleértve a 3,5-dihalogén-származékokat is. A következő példákban a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárást részletesebben bemutatjuk. 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
