196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 1. Példa N-[(DietiI-amino)-etil]-2-metoxi-4-[(l -H-4,5- -dihidro-2-imidazoli!)-aniino]-5-klór-benzamid 1. lépés: Metil-2-metoxi4-izotiocianát-5-kIór-benzoát 450 ml víz, 318 g metil-2-metoxi4-amino-5-klór-benzoát, 155 g kalcium-karbonát, 900 ml diklór-etán és 195,5 g tio-foszgén keverékét 4 literes, háromnyakú, keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott lombikba tesszük, keverés közben enyhén melegítjük. A reakció kb. 30—35 °C hőmérsékleten beindul. 40 °C-on a melegítést abbahagyjuk, ekkor a hőmérséklet még tovább 48—50 °C-ra emelkedik. Ekkor az anyagot 40 °C-ra visszahűtjük és ezt az értéket 15 percig tartjuk. Ekkor a gázfejlődés megszűnik és az anyagot lassan visszafolyatásig melegítjük és 75 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. A szén-dioxid felszabadulása kb. 1 óra után megszűnik. Ekkor a reakciókeveréket kb. 30 °C hőmérsékletre lehűtjük, dekantáljuk, a vizes fázist 100 ml diklór-etánnal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és 1 liter víz hozzáadásával azeotroposan vákuumban ledesztilláljuk. Amikor az összes diklór-etán menynyiség eltávozott, a visszamaradó vizes szuszpenziót leszívatjuk, vízzel mossuk és 1 liter petrol-éterben szuszpendáljuk. 15 perc keverés után leszívatjuk, petrol-cterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 3(4 g terméket nyerünk (95,8%), op.: 90 °C. NMR: a kívánt szerkezetnek megfelel (továbbiakban kompatibilis), szennyezés nem mutatható ki. 2. lépés: MetiI-2-metoxi4-(N’-2-amino-etil)-tiokarbamid-5-klór-benzoát 13,4 ml (0,2 mól) etilén-diamint és 300 ml izopropil-étert 1 literes háromnyakú, keverővei, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott lombikba teszünk, 0 ° - 5 C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk 25,75 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-izotiocianáto-5-klór-benzoátot 150 ml toluolban oldva, kb. 30 perc leforgása alatt. A kapott keveréket 5 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk és 250 ml vízzel együtt visszatesszük a lombikba. Ezt az anyagot 14 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, leszívatjuk, mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 29,7 g (93,5%) terméket nyerünk, op.: 80—90 °C. Tisztaság: 91,1%. S-tartalom: 9,35%' (számított 10,08%). A tisztítás után a kitermelés 85,2%. 3. lépés: Metil-2-metoxi4-[(l-H4,5-dihidro-2- -imidazolil)-atnino]-5-klór-benzoát 322,2 g (kb. 0,92 mól) metil-2-metoxi4-(N’-2-amino-ctil)-tiokarbamido-5-klór-benzoátot és 645 ml vizet 4 literes, háromnyakú, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel ellátott lombikba teszünk, a szuszpenziót 70—75 °C hőmérsékleten melegítjük és hozzáadunk 461,6 g (1,218 mól) ólom-acetoto 1,8 liter desztillált vízben oldva, kb. 1 óra leforgása alatt. A kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 2 órán át tartjuk, majd 20 °C-ra viszszahűtjük, az ólom-szulfidot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk (258,1 g). A szűrletet 6 literes, háromnyakú lombikba teszszük, hozzáadunk 132,5 g nátrium-karbonátot (1,25 mól) 1 liter vízben oldva, amelyet előzőleg aktívszénnel kezeltünk, majd szűrtünk, és a kapott reakciókeveréket pH= 7—8 értéknél, kb. 1 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Ily módon 79,5 g anyagot nyerünk. A fenti anyalúghoz 132,5 g nátrium-karbonátot adagolunk, a kapott csapadékot leszívatjuk, mossuk, szárítjuk, amikoris 210,4 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 216-217 °C. Kitermelés: 80,4%. 4. lépés: N-[2-(Dietil-amino-etil]-2-metoxi4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 28,35 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[(l H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 28 ml etilén-glikolt és 12,76 g (0,11 mól) dietil-amino-etil-amint 250 ml-es lombikba teszünk és 48 órán át 70—75 °C hőmérsékleten ke verj ide. Ekkor 50 ml 4zet adunk hozzá, lehűtjük 10 °C-ra, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ily módon 30,7 g terméket nyerünk, op.: 185-190 °C, (83,5%). 22,3 g fenti anyagot vízzel forráspontig melegítünk, hozzáadimk 3 ml nátrium-hidroxidot 15 perc alatt, 60 °C-on szűrjük, a kiváló csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 19,8 g anyagot nyerünk, (88,8%), op.: 198 °C. NMR: kompatibilis, észter nem mutatható ki. 17,8 g fenti anyagot 240 ml diklór-etánban melegen oldunk, 3 SACTI CARBONE-típusú aktívszénnel kezeljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, diklór-etánnaí mossuk és 50 C-on szárítjuk. Az anyag kevés mennyiségű diklór-etánt tartalmaz, ezért a szárítást 70 °C hőmérsékleten kétszer 48—48 óráig megismételjük, bár még ekkor is kevés diklór-etán kimutatható. Az anyag mennyisége 12,2 g (64,2%). A fenti anyagot acetonnal elpépesítjük, 60 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, szűrjük, acetonnal mossuk és 48 órán át 70 °C-on szárítjuk, a termék mennyisége 9,7 g, op.: (Büchi): 190,5-191,5 °C, (Kofler): 194-195 °C. NMR: kompatibilis, kis mennyiségű diklór-etán kimutatható. Tisztaság: 98,4%. TLC: 3 másodlagos jel: — Rf 0,22< 0,1%, 0,37 0,1%., 0,75 < 0,1 % (jellemző szennyezés mennyisége). 2. példa N-[2-(Dietil-amino)-etil]-2-metoxi4-[N-etil, N-(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid 42 g (0,114 mól) N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benza— amidot, 100 ml metanolt és 24,8 g (0,228 mól) etil-bromidot 250 ml-es autoklávba helyezünk és keverés közben 100 °C-ra melegítjük. A belső nyomás 98.IO4 Pa értékre növekszik, majd visszaesik 59.104 Pa-ra, és a hőmérsékelt 90 °C-on stabilizálódik. Ekkor a keverést 6 órán át még folytatjuk, majd a keveréket lehűtjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml vízben oldjuk és hűtés közben 25 g kálium-hidroxid adagolásával meglúgosítjuk. A fenti anyagba 150 ml metilén-kloridot keverünk el, a kiváló csapadékot leszivatjuk, 50 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet dekantáljuk és a vizes 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
