196791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 23,6 g 3-/4,4-difenil-pipcridil-l/-propaiu>lt 10U ni! vízmentes (uhudban oldunk és keverés közben 16 ml 50',f os aeetonos diketén-oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten több napon át állni hagyjuk (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés), majd bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. A visszamaradó sűríínfolyó világossárga olajat a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk b) 3-/4,4-difenil-piperidil-l-/-propanol 40 g 4,4-difenil-piperidin, 24,7 g 3-bróm-propanol, 116,4 g poiított kálium-karbonát és kb. 1 g kálium-jodid elegyét 500 ml 1 : I arányú dioxán/1-butanol elegy ben felvesszük és a reakcióelegyet kb. 48 órán át erős keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük és a sziirletet bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük és az oldatot ismét szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A sárgás olajos maradék lassan viaszszerűen megszilárdul. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék éteres hidrogén ddoriddal képezett hidrokloridja 2-propanolos átkristályosítás után 226 227°(’-on olvad. A b) szerinti kiindulási anyagot alternatív módon a következőképpen állíthatjuk elő: 352 g 4,4-difenil-piperidin 128 g szemcsés nátrium-hidroxid, 2,5 liter metilén-klorid, 500 ml viz, 218 g 3-bróm-1-propanol és katalitikus mennyiségű fázistranszferkatalizátor (pl. benzil-trimetil-ammónium-klorid) elegyét 1(7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, az összegyűjtött vizes fázisokat metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az átlátszó barnás oldatot szárazra pároljuk. A gyantaszerű barnás maradékot 4,5 liter forrásban levő petroléterben (forrásponttartomány 100—140°C) felvesszük, az oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük és a sziirletet lehűtjük. A szürletet egy éjjelen át állni hagyjuk. A cím szerinti bázis színtelen durva kristályok alakjában kiválik, op.: 97°C, kitermelés: 303 g. 2. példa (*)-! ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/'1,4-difenil-piperidil-l/--propil)-észter-/+/-di-0,0’-benzoil-tartarát 18,2 g (±)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propilj-észtert és 11,29 g kereskedelmi forgalomban levő D-/+/-0,0’-henzoil-borkősav-hidrátot (fajlagos forgatóképesség [ce]^3 = »1060 (c = 5, etanol) 100 ml metanolban oldunk. Az átlátszó oldatot szárazra pároljuk és a kristályos maradékot 280 ml kloroform és 20 ml metanol elegyéből forrón átkristályosítjuk. Az oldat lassú lehűtése után a 143— 144°C-on olvadó első kristálygenerációt kapjuk, kitermelés kb. 14 g (durva, enyhén sárgás tűk, [oj? 3 = *48° (c= 5, etanol/). Az első kristálygenerácío kloroform-metanol eíegyből végzett további átkristályosítása után a 145 146°C-on olvadó második kristálygencrációt kapjuk, kitermeld^ kb. 1 2 g (durva, enyhén sárgás tűk), [a]?,3 = »49° (c * 5, etanol/), A második kristálygcnerácíó kloroform-metanol eíegyből történő további átkristályosítása után a 147 148°C-on olvadó harmadik kristálygenerációt kanjuk kitermelés kb. 9 g (durva, enyhén sárgás tűk, [ajjk3 * 5 = +50° (c - 5, etanol/). Nagyobb optikai tisztaságú D-/»/-0,0’ benzoil-borkősav felhasználása esetén a kapott sók fajlagos forgatóképessége megfelelően emelkedik. 3. példa 1*1-1,4-dihidro-2,6-dimetil4-/3-nitro-feni!/-piridin-3,5- dikarbonsav-3-inetil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil/-propil)-észtcr-bidroklorid 4,84 g a 2. példa szerint előállított harmadik kristálygenerációt 100 ml diklór-tnelánban oldunk és háromszor 50 ml, vízzel kétszeres térfogatra hígított tömény ammónium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat 50 50 ml diklór-metánnal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és teljesen be pároljuk. A szilárd maradékot kb. 5 ml metanolban oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal elegyítjük. Az oldatot ismét teljesen szárazra pároljuk és a szilárd maradékot 9 ml dioxánban forrón oldjuk. Az oldat lehűtése után a cím szerinti vegyületet finom tűhalmaz alakjában kapjuk. Op.: 142 146°C, lassú elfolyósodás. Kitermelés. 3,1 g |a|2£ ~ 03,9° (c =1, metanol). Nagyobb optikai tisztaságú D-/+/-di-0,0’-benzoil-borkősav felhasználása esetén a cím szerinti vegyület fajlagos forgatóképessége megfelelően emelkedik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület és sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig koronáriaterápiás hatással rendelkező különösen értékes értágítók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület különös előnye a lassan fellépő erős és hosszantartó vérnyomáscsökkenés. A vegyület továbbá a kalciumbeáramlásra gátló hatást, a sejtek káliutnkiárainlására serkentő hatást fejt ki, simaizomrelaxáns hatást mutat és a perifériás, koronáriás, agyi és renális edényeket tágítja és ezenkívül szalidiuretikus, antitrombotikus, antiarterioszklerotikus és kedvező hemoreológiai tulajdonságokkal rendelkezik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület toxieitása alacsony, jelentős mellékhatásoktól mentes, valamint kitűnő hatékonyságot mutat és ezek következtében meglepő módon és előnyösen különbözik a rokonszerkezetű ismert vegy illetek tői. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület különösen meglepő módon a megfelelő racemát - a /±/-l ,4-dihidro-2.6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/piridin-3,5-dikarbonsav-3- mctil-S-fS-Zd.d-difenil-pipeidil-1 /-proptl/-észter - hatásától eltér. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület előnyös tulajdonságai pl. az alábbiak:-- a vérnyomáscsökkenés mértéke,- a vérnyomáscsökkenés hosszú időtartama,- a vérnyomáscsökkenés jó szabályozhatósága,-- a meglepő módon csekély és ismételt beadáskor kitűnő sz.ívfrekvencianövckedés,- a kitűnő biológiai alkalmazhatóság,- a nagy terápiás szélesség,- a központi mellékhatások hiánya,- más anyagokkal fellépő kinetikus kölcsönhatások hiánya, 196 791 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
