196791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 — a tolerancia kifejlődésének elmaradása, — kiegyensúlyozott fizikai tulajdonságok,- nagy stabilitás. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyillet és sói kitűnő hatásuk következtében a gyógyászatban alkalmazhatók, éspedig elsősorban az alábbi indikációs területeken, bármely súlyossági fokú primer (esszenciális) és szekunder, artériás és pulmonális hipertónia, koronáriás szívbetegségek (koronáriaelégtelenség, Angina pectoris, miokardiális infarktus stb.), perifériás és agyi keringési zavarok (agyvérzés, átmeneti agyi keringési zavarok, migrén, szédülés, renális artériaszűkület stb.), hipertrófiás kardiomiopátia, szívelégtelenség, fokozott víz- és nátriumretención alapuló betegségek és fokozott kalcium-beáramláson alapuló betegségek, pl. simaizomzatú szervek (légutak, gyonror-bél-traktus, urogenitál-traktus, stb.) görcsei, továbbá arritmia, arteriszklerózis, és bármely eredetű sejtkárosodások (pl. hipoxia). A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói a fenti betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítményekben a hatóanyagot illetve gyógyászatilag alkalmas sóját önmagában vagy -- előnyösen — megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal kikészítve tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, tapaszok (pl. TTS tapaszok), emulziók, szuszpenziók,« aeroszolok, spray, kenőcs, krém, zselé, vagy oldat alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 0,1-95%. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények szokásos hordozóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyeknek megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények pl. oldószereket, gélképzőket, kúpalapanyagokat, tablettázó segédanyagokat és további adalékokat (pl. antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket, színezőanyagokat vagy különösen behatoláselősegítő anyagokat és komplexképzőket — pl. ciklodextrint) tartalmazhatnak. A hatóanyagot orális, rektális, belégzés útján történő vagy parenterális (különösen perlinguális, intravénás vagy perkutáns) adagolásra alkalmas formákban készíthetjük ki. A találmányunk szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat a humángyógyászatban orális adagolás esetén előnyösen kb. 0,01-10 mg/kg testtömeg napi dózisban adagolhatjuk. Az előnyös napi dózis 0,05— 5 mg/kg testtömeg, kívánt esetben több - előnyösen 1-4 — részletben beadva, a kívánt eredmény elérése céljából. A parenterális dózis (különösen intravénás adagolás esetében) általában alacsonyabb. A kezelés megkezdésekor általában kisebb dózist adagolunk, majd fokozatosan térünk át nagyobb dózisra. A kívánt terápiás eredmény elérése után ismét visszatérünk az alacsony dózisra. Az optimális dózis és az adagolási mód megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóinak a fenti betegségek kezelésére történő felhasználása esetén a gyógyászati készítmény adott esetben egy vagy több gyógyászatilag hatásos, a szabadalom elsőbbségi napján rendelkezésünkre álló ismereteink szerint szinergetíkus kölcsönhatásba nem lépő, további komponenst is tartalmazhat, amelyek közül — példálódzó jelleggel - az alábbiakat említjük meg: más értágítók, antihipertenzív szerek, ctl-receptor-blokkolók. a-2-receptor-stimulátorok, c-l-receptor-blokkolók, /3-2-receptor-stimulátorok, ACE-gátlók, nitro vegyületek, kardiotonikus anyagok, diuretikumok, szaluretikumok, alkaloidok, analgetíkumok, lipidszintcsökkentők, antikoagulánsok, antíkollinerg szerek, metil-xantin, antiarritmiás szerek, antihisztaminok, dopaminstimulátorok, szerotonin-receptorblokkolók, stb., pl. Nifedipin, Dihydrazalin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbindinitrát Digoxin, Mílrinon, Mafrusid, Clopamid, Sprionolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-összalkaloidok, acetilszalicilsav, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophylin, Lidocain, Astemizol, Bromicryptin, Ketanserin stb. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület antihipertenzív hatását spontán hipertóniás patkány-modellen határozzuk meg: Az antihipertenzív hatás meghatározásához a tesztvegyületet a megadott dózisban 6, illetve 12 ébrenlevő, genetikus eredetű magasvémyomásban (artériás középnyomás 160-200 Hgmm) szenvedő hímpatkánynak (SHR/N/íbm/Br törzs, 350-400 g) egyszer adjuk be éspedig intravénásán katéter segítségével a vena jugularisban befecskendezve illetve gyomron keresztül nyelőszonda segítségével. A vérnyomást a teszt-vegyület beadásától számított 6 óra végéig folyamatosan mérjük az Aorta abdomínalísba helyezett katéteren és piezoelektromos nyomásátalakítóval ellátott szokásos nyomásregisztráló segítségével. A vérnyomásértékeket szűk időközökben a teszt-vegyület beadása után 60 percen át feljegyezzük, (i. v. adagolás után 1, 3, 5, 10,15,30,45 és 60 perccel, illetve orális adagolás után 5, 10, 20, 30, 40, 50 és 60 perccel). A vémyomásváltozás mértékeként a teszt-vegyület beadása utáni a) a 0- 60 perces részidőszakokra és b) 60-360 percre meghatározzuk az AUC értéket (a görbe alatti terület, „area under the curve”). A kapott eredményeket az I. és II. táblázatban foglaljuk össze. Az 1. sz. vegyület a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület, míg a 2. sz. vegyület a megfelelő racemát. A táblázatokban mindkét részidőszakban mért átlagos vérnyomáscsökkenést (Hgmm) adjuk meg, éspedig i. v. (I. táblázat) és p. o. (II. táblázat) adagolása mellett. 19i,791 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
