196790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[(4-fluor-fenil)-metil]- N-[2-(2-/4-metoxi-fenil/etil)-4-piperidinil]-1H-benzimidazol-2-amin előállítására
1 2 . A találmány* tárgya eljárás l-(/4-fluor-fenil/-metil)-N-( 1 -/2-/4-metoxi-fenil/-etil/-4-piperidinil> -lH-benzimidazol-2-amin előállítása. Ez a vegyidet gyógyászati hatású. A vegyületet az (I) képlet ábrázolja. A 533 613 számú spanyol szabadalmi leírásban az 1 -(/4-fluor-fenil/-N-( 1 -/2-/4-metoxi-fenil/-etil/-4--piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint a (II) képletű 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-piperidinből és a (III) képletű 2-klór-l-)/4-fluor-fenil/-metil)-lH-benzimidazolból állítják elő. A szabadalmi leírás igénypontja szerint a reakciót vagy oldószer nélkül vagy magas forráspontú (130°C feletti) oldószerben folytatják le. A leírás egyetlen példája szerint azonban a reakciót oldószer nélkül folytatják le 130°C hőmérsékleten 41 óra alatt. Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy nagy feleslegben alkalmazzák a 4-amino-N-(2-/4- -metoxi-fenil/-etil)-piperidint, amely nagyon drága és így az eljárást is drágává teszi. További hátránya ennek az eljárásnak, hogy a reakció végtermékét szi- Ükagél-oszlopon kell tisztítani és ez további költségeket okoz. Az említett szabadalmi leírásban nem adnak meg kitermelésre vonatkozó adatokat. Kísérleteket végeztünk az 533 613 számú spanyol szabadalmi leírás példájának megfelelően és ennek megfelelően a nyers terméket, amely még melléktermékeket is tartalmaz, 30°C-os kitermeléssel nyertük ki. A leírásban — bár magas forráspontú oldószerek alkalmazását igénylik — nincs példa arra vonatkozóan, hogy ilyen oldószerek alkalmazásával jobb eredményeket érnének el. Az (I) képletű vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 4-amino-N-(2-/4- -metoxi-fenú/-etil)-piperidint a (III) képletű 2-klór-l-(/4-fluor-fenü/-metil)-lH-benzimidazollal reagáltatjuk inert oldószerben nyomás alatt. A kapott terméket ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti eljárás előnye az 533 613 számú spanyol szabadalmi leírás szerinti eljárással szemben, hogy a drága 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/■etil)-plperidint sztöchiometrikus mennyiségben' alkalmazzuk és így az eljárásnak a költségei alacsonyabbak. Előnye a találmámányunk szerinti eljárásnak, hogy a végterméket nagyobb kitermeléssel állítjuk elő és az eljárás egyszerűbb, mivel szilikagél-oszlopon végzett tisztítási, lépés nem szükséges, ugyanakkor a végterméket jobb minőségben nyerjük ki. A reakciót lefolytathatjuk szerves oldószerben, így izoamd-alkoholban, N-metil-pirrolidonban, krezolban, fenolban, díetilén-glikol-dimetil-éterben. A reakcióhőmérséklet 150—230°C, előnyösen 190—210°C lehet. A reakcióban a forrásban levő oldószer nyomása alatt dolgozunk. A reakciót lefolytathatjuk sósavat megkötő anyag jelenlétében, ez előnyösen nátrium- vagy kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy a (II) képletű reakcióképes amin. Kívánt esetben a reakciót lefolytathatjuk katalizátor, így például elektrolitikus réz vagy ennek sója, például réz-klorid, -szulfát vagy -oxid jelenlétében. Ha az adagolást befejeztük, a kívánt terméket ismert módon izoláljuk és szerves oldószerből, például etanolból, izppropanolból, vagy etil-acetátból átkristályosítjuk. így a kémiailag tiszta 1 -(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(l-/2-/4-metoxi-fenü/-etil)-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint kapjuk. Találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be. 1. példa, 30,7 g (0,1 mól) 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil>piperidin-dihidroklorid, 26,05 g (0,1 mól) 2-klór-1 -(/4-fluor-fenil/-metil> 1 H-benzimidazol és 20.9 g (0,15 mól) kálium-karbonát 150 ml izoamil-alkoholban készített elegyét nyomás alatti reaktorban keverés közben 195°C hőmérsékleten melegítjük 17 órán át. A nyers reakcióterméket vízre öntjük. A szerves fázist dekantáljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot izopropanol/víz (1 : 1) elegyéből átkristályosítjuk, így 36,6 g (80%) l-(/4-fluor-fenil/-metil>N-(í-/2- -4-metoxi-fenil/-etil/-4-piperidinil)-lH-benzimidazoJ-2-amint kapunk, op.: 172-173°C. IR (KBr): 3200, 3000, 2900, 2750, 1600, 1560, 1500, 1460, 1340, 1280, 1220, 1020, 815, 730 cm'1. Elemanalízis a f^gHjjFN^O (molekulatömeg 458,25) összegképlet alapján: számított: C% 73,32, H= 6,82, N% 12,22, F% 4,15, kapott: C% 73,41, H% 6,79, N% 12,31, F% 4,10. 2. példa 4,64 g (0,02 mól) 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-píperidin bázis, 5,21 g (0,02 mól) 2-klór-l<4- -fluor-feni)/-metil)-l H-benzimidazol és 1,4 g (0,01 mól) kálium-karbonát 30 ml N-metil-pirrolidonban készített elegyét visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 100 ml kloroformot és 100 ml vizes nátrium-karbonát-oldatot (10%). A szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2,-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk, így 5,95 g (65%) l-(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(l-/2-/4-metoxi-fenil/-etil/-4-plperldinil)-l H-benzimldazol-2-amint kapunk, amelynek jellemzői az 1. példa szerintivel azonosak. 3. példa 7,02 g (0,03 mól) 4-amino-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-piperidin bázis, 7,81 g (0,03 mól) 2-klór-l-(/4-fluor-feníl/-metil)-l H-benzimidazol, 2,1 g (0,015 mól) kálium-karbonát és 0,5 g (0,008 mól) elektrolitikus réz 50 ml N-metil-pirrolidonban készített elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 8 órán át. A szerves fázist dekantáljuk és híg sósav-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 9,6 g (70%) l-(/4-fluor-fenil/-metil)-N-(l-/2-/4-metoxi-fenil/-etil/-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint kapunk, amelynek jellemzői megegyeznek az 1. példa szerinti termékkel, összehasonlító vizsgálatok Laboratóriumi vizsgálatokat végeztünk különböző inert oldószerek alkalmazásával, hogy meghatározzuk, hogy ezek milyen mértékben növelik meg a reakció kitermelését a reagáló anyagoknak ekvimoláiis mennyiségben való alkalmazása esetén. Ugyancsak kísérleteket végeztünk arra vonatkozóan, hogy milyen mértékben növekszik az eljárás kitermelése abban az esetben, ha a reakciót nyomás alatt folytatjuk le. Az eredményeket az. 1. táblázat tartalmazza. 196 790 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
