196790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[(4-fluor-fenil)-metil]- N-[2-(2-/4-metoxi-fenil/etil)-4-piperidinil]-1H-benzimidazol-2-amin előállítására
1 2 196 790 1. táblázat Az oldószer A reakciókörülmények A kitermelés A nyomás (Pa) dimetil-formamid reflux, 17 óra < 20% I T,0.10s Pa fenol reflux, 17 óra 14% I 1,0.105 Pa izoamin-alkohol reflux, 17 óra 16% I 1,0. 105 Pa N-metil-pirrolidon reflux, 18 óra 20% I 1,0. 105 Pa izoamil-alkohol nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra 95% I 20,2 . 105 Pa N-metil-pirrolidon nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra 90% I 24,24. 105 Pa di-(2-metoxi-etil)-éter nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra 87% I 18,18 . 10^ Pa n-butanol nyomás alatti reaktor, 195°, 17 óra 83% I 29,29 . 105 Pa A kitermelési adatokat nagynyomású folyadékkromatográfiásán határoztuk meg, a kitermelési adatok a tisztított termékre vonatkoznak. Farmakológiaí vizsgálatok Az asztemizol (/1/ képletű vegyidet) harmadik generációjú H]-antihisztamin-vegyület, hatástalan a központi idegrendszerre és nagymértékben szelektív és rendkívül hosszú hatástartamú. A farmakológiaí vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy az asztemizol sokkal hatásosabb a hisztamin Ht receptorokon, mint a szerotinin-S2-receptorokon és az Ói,-adrenergikus receptorokon, mint azt patkányok és tengerimalacok agyszövetéből vett mintákon a receptorokhoz való kötődések útján meghatároztuk. Az asztemizol potenciális, hosszan tartó antihisztamin hatását orálisan határoztuk meg patkányokban 48/80 jelű vegyület által indukált mortalitással szembeni védelem útján. A vizsgálat alapján az asztemizol négyszer hatásosabb mint az azatadin, hatszor hatásosabb mint a ketotifen, 386-szor hatásosabb mint a klór-feniramin és a difen-hidramin és 582-szor hatásosabb, mint a pirilamin. Patkányoknál intradermális hisztamin és szerotonin injektálás után a kapilláris permeabilitásra kifejtett gátló hatást asztemizolnak orális adagolása esetén vizsgáltuk és a vizsgálat szerint a vegyület az összes vizsgált termék közül mindkét vizsgálatban a leghatásosabbnak bizonyult, bár 100-szor kevésbé volt hatásos a szerotoninnal, mint a hisztaminnal szemben, azaz hatása specifikus. Megfigyeltük azt is, hogy antikolinergikus hatás nem lép fel, mivel a patkányoknál pupillatágulás nem volt megfigyelhető 160 mg/kg mennyiség adagolásáig. Ezzel ellentétben az azatidin, a klór-feniramin, a klór-heptadin és a difeni-hidramin alacsonyabb adagolásnál is kiváltott pupillatágító hatást. Az asztemizol orálisan adagolva hatásosnak bizonyult az állatok elpusztításával szemben is hisztamin toxikus adagjának tengerimalacoknál intravénásán történő adagolása esetén, ez azt mutatja, hogy «okkal hatásosabb, mint az azatidin. Az asztemizol hatását 96 órán át megtartja. ED50 értéke 0,19 mg/kg szemben az azatidin 2,5 mg/kg ED50 értékével szemben. Tengerimalacokon a hisztamin által indukált légcső összehúzódás vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy asztemizolnak az orális adagolását követően 24 órá- 25 val az EDS0 érték 0,05 mg/kg, a törési határ 0,03-O, 09 mg/kg. Az előzőekben leírtakat a következő irodalmi helyek bizonyítják: J. VAN WAUWE, F. AWOUTERS, C. J. E. NIEMEGEERS, F. JANSSENS ET AL. - „In vivo pharmacology of astemizole, a new type of 30 Ht antihistaminic compound” - ARCH. INT. PHARMACODYN,- 251,39-51 (1981). P. M. LADURON, P. F. M. JANSSEN ET AL. - „In vitro and in vivo binding charachteristic' of a new long-acting histamine antagonist, astemizole” - MOL PHARMACOLOGY. - 21/8, 294 (1982). -F. AWOUTERS, C. J. E. AND P. A. J. JANSSEN - „Inhibitors of mast cell-mediated shock in the rat: relationship to histamine and serotonin antagonism”. - DRUG DEV. RES: - 1/2, 107-114 (1981). -K. HILLER. - „Astemizole” - DRUGS OF THE FU-40 TŰRE. - VII/1, (1982): SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű 1 -(/4-fluor-fenil/-metil)- 45 -N-(l-2-/4-metoxi-fenil/-etil/-4-piperidinil>lH-benzimidazol-2-amin előállítására a (ll) képletű 4-amino-N-((2-/4-metoxi-fenil/-etil)-piperidinek a (III) képletű 2-klór-l -(/4-fluor-fenU/-metil)-l H-benzimidazollal való reagáltatása útján, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a reakciót mért oldószerben nyomás alatt 50 folytatjuk le. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) és (Ill)^képletíí vegyületeket a sztöchiometrikus reakciónak megfelelő 1 : 1 mólarányban alkalmazzuk. __ 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 55 jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben folytatjuk le. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként izoamil-alkoholt, N-metil-pirrolidont, krezolt, fenolt, vagy dietiqq lén-glikol-dimetil-étert alkalmazunk. 3
