196788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tömény sósav-oldat (,0,4 I mi) elegyét keverés és viszszafolyatás közben forraljuk 3,5 órán keresztül. A kapott szilárd anyagot feloldjuk minimális mennyiségű forró vízben és a kapott oldatot vizes ammónium-hidroxíd-oldattal semlegesítjük, így 1,16 g nyers terméket kapunk, op.: 249-256 °C. A kapott terméket átkristályosítjuk először vízből, amelyhez kis mennyiségű 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, majd csak vízből és így 0,82 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-256 °C (megolvadás és mintegy 150 °C hőmérsékleten való visszaszilárdulás után). 2. példa 6-[4-(4-oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-4,5- -dihidro-3(2Il)-piridazinon előállítása 6-(4-Amino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (1,5 g), 4H-pirán-4-on (0,7 g) és víz (20 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben keverjük 4,5 órán át. A kapott szilárd anyagot feloldjuk minimális mennyiségű forró vízben és az így kapott oldatot ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. így a nyers terméket kapjuk, amelyet vízből átkristályosítunk. így 0,73 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 270-272 °C. ■ 3. példa 6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil J-3-(2H)r-piridazinon előállítása 6-(4-Amino-feni])-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (1,5 g), 4H-pirán-4-on (0,71 g) és víz (20 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 2 órán át. A kapott forró oldat pH-értékét vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, és az így kapott reakcióelegyet lehűtjük, így 1,84 g nyers terméket kapunk, op.: 338—340 °C. A kapott terméket vizes etanolból átkristályosítjuk, így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 339-341 °C. 4. példa 2-[4-(4-Oxo-l ,4-dihidropiridin-l -il)-fenil]-4H,6 H-1,3,4-tiadiazin-5-on előállítása 2-(4-Amino-fenil)-4H,6H-l,3,4-tiadiazin-5-on (1,0 g), 4H-pirán-4-on (0,51 g), víz (20 ml) és tömény sósav-oldat (0,42 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 órán át. A kapott meleg oldatot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és lehűtjük, így 1,33 g szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk, így 0,89 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 289-291 °C. 5. példa 2-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -jl)-feníl]-4H,6H-l,3,4-oxadiazin-5-on előállítása A 4. példában leírtakkal analóg módon 2-(4-fenil)-4H,6H-l,3,4-oxadiazin-5-on-ból (1,4 g) kapjuk a nyers terméket, amelyet etanolból átkristályosítunk és így 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: bomlás közben > 290 °C. NMR spektrum adatok: 5 (DMSO-d6): 4,81 (2H, s), 4,26 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,90 (2H, m), 8,50 (2H, m), 11,16 (1H, széles s). 6. példa 6-[4-(4-oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-feni]]-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3(2H)-on előállítása A 4. példában leírtakkal analóg módon, de nitrogén légkörben 6-(4-amino-fenil)-4,5-dihidro-1,2,4- -triazin-3(2H)-onból (0,7 g) 0,95 g szilárd anyagot kapunk, op.: 285-290 °C (bomlás). Vizes etanolból való átkristályosítás után 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 334-335 °C (bomlás). 7. példa 6- [4-oxo- 1,4-dihidropiridin-l -il)-feniJ]-5-metil-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3(2H)-on előállítása A 4. példában leírtakkal analóg módon 6-(4- -amino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3(2H)-onból (0,7 g) szilárd anyagot (0,83 g) kapunk, op.: 314-317 °C (bomlás). Vizes etanolból való átkristályosítás után 0,57 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 330-331 °C (bomlás). 8. példa 7- (4-Oxo-1,4-dihidropiri din-1 -il)-9a-me (il-9,9a-dihidro-indeno-[ 1,2-e] 1,3,4-tiadiazin-2(3H>on előállítása 7-Amino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno[l,2-e]-1,3,4- -tiadiazin-2(3H)-on-hidroklorid (1,4 g), 4H-pirán-4-on (0,55 g) és víz (20 ml) elegyét keverés'és visszafolyatás közben forraljuk 5,5 órán át. A kapott nyers szilárd anyagot részben feloldjuk vízben, majd a kapott oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és az így kapott szilárd anyagot kétszer vizes dimetíl-formamidból átkrístályosítjuk. így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: bomlás közben > 250 °C. NMR spektrum adatok: 6 (DMSO-d6): 1,52 (3H, s), 3,33 (2H, m), 6,24 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,81 (1H, d), 8,00 (2H, m), 11,65 (1H, széles s). 9. példa 7-(4-Oxo-1,4-dihidropiridin-l-il)-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2-e] 1,3,4-tiadiazin-2(3H)-on előállítása A 8. példában leírtakkal analóg módon 7-amino-9,9a-dihidroindeno[ 1,2-e] 1,3,4-tiadiazin-2(3 H)-on-hidrokloridból (1,0 g) 0,87 g szilárd anyagot kapunk, amelyet vizes ecetsavból átkristályosítunk, így 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: bomlás közben > 245 °C. NMR spektrum adatok: 5 (DMSO-d6): 3,02 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,69 (1H, m), 6,26 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,83 (1H, d), 8,01 (2H, m), 196.788 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
