196788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 11,54 (1H, s). 10. példa 5-[4-(4-oxo-l,4-dihídropiridin-l-il)-feniI]-6--metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on előállítása 5-(4-amino-fenil)-6-metil-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2- -on (0,54 g), 4H-pirdn-4-on (0,26 g), jégecet (0,15 g) és víz 20 ml) elegyét 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. így 0,54 g szilárd anyagot kapunk, amelyet vizes etanolból átkristályosítunk. így 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 265 °C hőmérsékleten megsötétedik és 273—275 °C hőmérsékleten szublimál. 11. példa 5-[4-(4-oxo-I,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-2- -(1 H)-pirazinon előállítása 5-(4-Amino-fenil)-2( 1 H)-pirazinon-hidroklorid (1,5 g, a megfelelő acetamido-származékbói sósavas hidrolízissel állítjuk elő), 4H-pírán-4-on (0,71 g) és víz (15 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 2,5 órán át nitrogén légkörben. A kapott oldatot semlegesítjük, és így 1,79 g szilárd anyagot kapunk, op.: 345 C (bomlás). A kapott terméket vizes etanolból átkristályosítjuk, így 0 93 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 354—357 (bomlás). 12. példa 7-(4-Oxo-l ,4-dihidropiridin-l -il)-[5H]-indeno-[ 1,2-c]piridazin-3(2H)-on előállítása 7- Amino[5H]-indeno[l,2-c]piridazin-3(2H)-on-hidroklorid (1,0 g) és 4H-pírán-4-on (0,48 g) vízben (10 ml) készített elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk nitrogén légkörben. A kapott meleg reakcióelegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, így 0,9 g szilárd anyagot kapunk, op.: > 300 °C. A kapott szilárd anyagot híg meleg sósav-oldattal' trituráljuk és vízzel mossuk, így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: > 300 °C. fk NMR spektrum adatok: NaOD): 4,90 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,59 (2H, m), 7,07 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,90 (2H,m). 13. példa. 8-(4-Oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-4,4a,5,6--tetraliidro-benzo[h]cinnolin-3(2H)-on előállítása 8- Amino-4,4a,5,6-tetrahidro-benzo[h]cinnolin-3(2íl)-on-hidroklorid (1,5 g) és 4H-pirán-4-on (0,84 g) vízben (40 ml) készített elegyét keverés és visszafolyatás közben keverjük 2 órán át nitrogén légkörben. A kapott szilárd anyagot híg sósav-oldattal mossuk, így 0,5 g nyers terméket kapunk. A kapott terméket oszlopkromatográfiásan (sZilikagél, kloroform/metanol 9:1 arányú elegye) tisztítjuk, jgy 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.:> 300 °C. NMR spektrum adatok: (DMSO-d6): 1,55 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,90 (3H, m), 6,27 (2H, m), 7,46 (2H, m), 8,09 (3H, m), 11,04 (1H, s). 14, példa 5-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-il)-fenil]-l ,3,4- -tiadiazo)-2(3H)-on előállítása i) 5-(4-Nitro-fenil)-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-on (2,82 g) és nátriunvszulfid (2,53 g) dioxán (20 ml) és vízben (20 ml) készített oldatát 85 °C hőmérsékleten keverjük 2,5 órán át. A lehűlt reakcióelegy pH-értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal (2 n) 14-re állítjuk be és az így kapott oldatot diklór-metánnal (3x20 ml) extraháljuk. A vizes fázist híg sósav-oldattal semlegesítjük, és a kapott halványsárga szilárd anyagot vizes sósav-oldatból kristályosítjuk, így 1,65 g 5-(4-amino-fenil)-l ,3,4-tiadiazol-2(3H)-on-hidrokloridot kapunk, op.:> 250 °C. ii) 5-(4-Amino-fenil)-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-on-hidroklorid (1,25 g), 4H-pirán-4-on (0,58 g), etanol (10 ml) és víz (50 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3,5 órán át nitrogén légkörben. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük és az összegyűjtött narancssárga szilárd anyagot vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és szántjuk. A kapott nyers terméket (1,35 g) forró dimetil-formamiddal (200 ml) kezeljük és az így kapott szuszpenziót lehűtjük és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal és éterrel mossuk, szárítjuk és vízben (100 ml) szuszpendáljuk. A kapott szuszpenzióhoz annyi vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2 n) adunk, hogy oldat keletkezzen, amelyet szűrünk. A szűrletet sósav-oldattal pH= 6 értéláe megsavanyítjuk és így a cím szerinti vegyület sárga szilárd anyagként válik ki. 0,96 g terméket kapunk, op.: 343 -344 °C (bomlás). 15. példa 5-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-1,3,4- -oxadiazol-2(3H)-on előállítása i) Metil-4-nitro-benzoát (20 g) és hidrazin-hídrát (11 g) etanolban (200 ml) készített oldatát 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, így 16^8 g 4- nitro-benzoil-hidrazidot kapunk, op.: 217-219 X. ii) Karbonil-diimidazol (2,87 g) és 4-nitro-benzoil-hidrazid (1,32 g) dimetil-formamidban (30 ml) készített oldatát 1 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,75 g 5- (4-nitro-fenil)-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ont kapunk, op.: 251 — 252 °C. iii) 5-(4-Nitro-fenil)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ont (0,65 g) etanolban (100 ml) hidrogénezünk 276 kPa nyomáson aktív szénre felvitt palládium jelenlétében 1 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a kapott §árga szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. Így 0,46 g 5-(4-amino-fenil)-l,3,4-oxadiazol•2(3H)-ont kapunk, op.: 172-173 °C. iv) 5-(4-Amino-fenil)-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on (0,41 g), 4H-pirán-4-on (0,24 g) és sósav-oldat (2 n, 1,15 ml) vízben (25 ml) készített elegyét 3 órán át 196.788 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
