196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-bromid keverékét 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kezdeti szuszpenzió tiszta oldattá alakul és körülbelül 30 perc után kocsonyás anyag kezd kiválni. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk 2 mólos nátrium-hidroxid oldat és melilén-klorid keverékében. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 800 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. A hidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 6,2 g (az elméleti 59,7%-a). Olvadáspont: 218- -219°C. 2. példa 3[ÍN-/2-(3>4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-ií-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-hidrobromid előállítása 3,7 g (0,0067 mól) 3-[ N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-pirídinium-3-iI -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-bromidot 70 ml metanolban hidrogénezünk 0,7 g platina-dioxid jelenlétében 3 órát szobahőmérsékleten és 500 kPa nyomáson. A katalizátort leszívatjuk, a metanolt vákuumban ledes/.tilláljuk. a maradékot kevés metanolban feloldjuk és acetonnal elegyítjük. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,7 g (az elméleti 71,4%-a). Olvadáspont: 225—227 °C. 3. példa 3-[^N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-i$-metilj-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin•2-on-hidroklorid előállíátása .1,01 g (0,005 mól) 7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-bcnzazepin-2-ont szuszpendálunk 10 ml dimetil-S7ulfoxidban és keverés közben elegyítjük 0,56 g (0,005 mól) kálium-t-butiláttal. A kapott oldathoz 45 perc múlva keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,7 g (0.005 mól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(bróm-meíil)-piperidin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 40 perc múlva jeges vízbe öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 200 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (0,5%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. A hidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldattal kicsapjuk. Kitermelés: 0,62 g (az elméleti 23,99í-a). Olvadáspont: 117—121 °C. 4. példa 3|(N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il?-metil]-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3- -benzazepin-dihidroklorid előállítása 0,96 g (0,002 mól) 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil> -etil/-piperidin-3-il7 -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2ll-3-bcnzazepin-2-on 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 0,24 ml (0,002 mól) bór-trifluorid-éterát és 0,3 ml (0,003 mól) borán-dimetil-szulfid komplex (10 mólos toluolos oldat) oldatához és ezután 3 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet metanollal elegyítjük cseppenként, majd hozzáadunk 2 ml metanolos sósavoldatot és 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metanolt és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot víz hozzáadása után 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A ragacsos csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 50 g alumínium■oxidon (semleges, 11—111 aktitivású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (0,5%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. A dihidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 0 28 g (az elméleti 27,7%-a). Olvadáspont: 238—240 C. 5. példa 3-tíN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il)-metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-tion-hidroklorid előállítása 1,4 g (0,0029 mól) 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il^ -metil]r7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetralúdro-2H-3-benzazepin-2-on-t és 0,41 g (0,0018 mól) foszfor-pentaszulfidot 20 ml piridinben 3 óra hosszat 100 °C-ra hevítünk. Vákuumban végzett besűrítés után a kapott maradékot 120 g alumínium-oxidon (semleges, 11—111 aktivitású) tisztítjuk, etil-acetát és ciklohexán 80:20 arányú elegyével. A hidrokloridot acetonos oldatból metanolos sósavoldattal csapjuk ki. Kitermelés: 0,47 g (az elméleti 30,3%-a). Olvadáspont: 206—207 °C. 6. példa 3-|ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenir)-etil/-piperidin-3-iÍ7 •metil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzaz.epin-1,2-dion előállítása 3,8 g (0,0079 mól) 3-[/N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il7 -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazépin-2-on-t 70 °C-on hozzáadunk 1,4 g (0,0128 mól) szelén-dioxid és 0,8 g Kieselgur dioxán és víz elegyével készített szuszpenziójához és az elegyet 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük, majd kevés etanollal hígítjuk és leszívatjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 310 g alumínium-oxidon (semleges, II—III aktivitású) metilén-kloriddal és növekvő részarányú etanolt (1%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés, 2,15 g (az elméleti 54,8%-a). Olvadáspont: 130-132 °C. 7. példa 3-[ŰM-/2-(3,4-dimetoxi-fenil>etil/-piperidin-3-i!j-metil]-7,8-dimetoxi-l-hidroxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2II-3-benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása 0,70 g (0,0014 mól) 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenilV -etil/-piperidin-3-il j -metil]-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-t feloldunk metanol 196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 l
