196786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és az ezeket tartalmató gyógyászati készítmények előállítására
1 2 14. Példa 4,02 g 3- 4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butiI - -1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro|2,3-c]piridint 20 ml vízzel és 100 ml 2 n metanolos kálium-hidroxiddal 30 percig forralunk, majd,a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. így 3-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butilj-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridint nyerünk. A bidrogén-klorid-só-monohidrát olvadáspontja 160 1 63 °C (bomlik). 15. Példa Az 1. («Idában leírttal analóg módon állítunk elő 1,2,3,4-tetraliídrobenzffjizokinolinból 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahídrobonzmizokinolint, A kapott termék olvadáspontja 111-113 C. Analóg módon állítjuk elő a 3-[4-{5-hidroxi-indol-3-il)-butill-l ,2,3,4-tetrahidro-benz[f]izokinolint, op.: 185-186 C. Vizsgálati példa Megvizsgáltuk és hatásosnak találtuk az alábbi (1) általános képletű vegyúlcteket patkány striciális membránkészítményen ligandum-kötő vizsgálatban triciummal jelzett spiperon alkalmazásával. Az eredményeket ismertető táblázatban megadott %-os értékek a 100%-nak tekintett kontrollra vonatkoznak. A vizsgálatokat Creese és munkatársai European J. Pharmacol., 46, 377—381 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszerével, ]0"7 mg/kg dózis alkalmazásával végeztük. Az (1) általános képletben % Ind A z 5-hidroxi-3-indolii-(CHaV-s-7 5-hidroxi-3-indolil(CH2)4--<CH2)2-8 5-hidroxi-3-indolil(ch2)4- -(CH2)3-9 5,6-metiléndioxi-3- -indolil(CH7)4-(CH2)2-14 3 induld-(CHjV (CH2)2-17 5-mctoxi-3-indolil-(ch2)4--s-21 5-hidroxi-3-indolil(ch2)4--CH2-21 5-metoxi-3-indolil<ch2v-O-24 3-indoliI-(CH2)4--CHOH-25 A következő példákban az (1) általános képletű hatóanyagokat vagy fiziológiásán elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A Példa Tabletták készítése 1 kg 3-|4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridin, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-s/tearát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük olyan adagolással, hogy egy-egy tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon. ' B Példa Drazsék készítése Az A példában ismertetettel analóg módon tablettákat préselünk, majd ezeket szokásos módon bevonjuk szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantgyantából és színezékből készült bevonattal. C Példa Kapszulák készítése 2 kg 3-(4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridínt szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltünk, egy-egy kapszulába 20 mg mennyiségben. D Példa Ampullák készítése 1 kg 3-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-buti)]-l,2,3,4,5,6- -hidrobenz[f]izokinoIin-hidrogén-klorid 60 1 kétszer desztillált vízben készült oldatát sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és az ampullákat sterilen lezárjuk. Egy-egy ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Analóg módon állíthatók elő olyan tabletták, drazsék, kapszulák és ampullák, amelyek egy vagy több más (1) általános képletű hatóanyagot és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű indolszármazékok és savaddiciós sóik előállítására — a képletben Ind jelentése egy indol-3-il-csoport, amely adott esetben egy 5-hidroxi-. 5-(l—4 szénatomos)alkoxi-, 5-(l-4 szénatomosjalkoxi-karbonil-, 5-karboxi- vagy 5,6-metiléndioxi-csoporttal helyettesített, A jelentése -(CH2) , Z jelentése (CII2-CEECH-, -CH0H-, -S- vagy-0-, n értéke 2, 3, 4 vagy 5, m értéke 1,2 vagy 3 —, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X1 jelentése X vagy -NH2, X jelentése halogénatom és Ind és A jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű vegyületlel reagáltatunk — a (III) általános képletben X5 és X3 azonos vagy különböző, jelentésük X1 = = -NHi jelentése esetén X, egyéb esetben együtt >NH csoportot alkotnak és Z jelentése a tárgyi körben megadott, vagy b) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben két vagy négy hidrogénatom helyén egy vagy két oxocsoport áll, vagy a vegyületben az N-heterogyűrű aromás és adott esetben a Z helyén -CO-csoport áll, redukálószerrel kezelünk, vagy c) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben az indolilcsoport karboxilcsoportja helyén egy cianocsoport, vagy az indol >NII csoport helyén egy >N-S02-C6H5 csoport áll,szolvolizálószerrel kezelünk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületen egy alkoxícsoport lehasításával hidroxilcsoportot alakítunk ki vagy egy alkoxi-karbonil-csoportot szolvolizálással -COOII csoporttá alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist sav-196.786 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
