196786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és az ezeket tartalmató gyógyászati készítmények előállítására
1 2 gokat alkalmazhatunk, amelyek enterális - például orális-, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelőek, és amelyek nem reagálnak a találmány szerint előállított hordozóanyagokkal. Ilyen hordozóanyagok például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, a polietilénglikol, a zselatin, szénhidrátok, mint a laktóz vagy keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum és a vazelin. Enterális alkalmazásra főként tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, kanalas orvosságokat, cseppeket vagy kúpokat, parenterális alkalmazásra oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy beültethető készítményeket, helyi alkalmazásra kenőcsöket, krémeket vagy porokat készítünk. A találmány szerint előállított vegyiileteket liofilizálhatjuk, és a kapott liofllizátumot alkalmazhatjuk például injekciós készítmények előállítására. A készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúszást elősegítő szereket, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőés/vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferoló anyagokat, színezékeket, íz- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű hatóanyagok és fiziológiás szempontból megfelelő savaddíciós sóik embernek vagy állatnak, különösen emlősállatnak, például majomnak, kutyának, macskának, patkánynak vagy egérnek adhatók be. Különösen alkalmasak a Parkinson-kór kezelésére, neuroleptikum-terápiánál fellépő extrapiramidális zavarok kezelésére, magas vérnyomás kezelésénél (például a-metil-dopával való kezelésnél) fellépő mellékhatások kezelésére és depresszió és/vagy pszichózisok kezelésére. Továbbá alkalmazhatók a találmány szerint előállítom hatóanyagok akromegália, hipogonadizmus, szekunder menstruáció-kimaradás, menstruáció előtti tünetegyüttes és nemkívánt gyermekágyi tejelválasztás esetén és általában prolaktingátlás céljára, továbbá agyi zavarok — például migrén — kezelésére, különösen a geriátriában, hasonlóan egyes ergot-alkaioidákhoz, valamint a vérnyomás csökkentésére. A találmány szerint előállított hatóanyagokat a kereskedelmi forgalomban kapható ismert készítményekkel, például Bromocriptinnel és Dihidroergocorninnel analóg módon adagoljuk, előnyösen 0,2- —500 mg, még előnyösebben 0,2—50 mg dózisegységenkénti adagolásban. A napi adag előnyösen 0,001 és 10 mg/testtömeg kb közötti. Az alacsonyabb dózisokat (~ 0,2-1,0 mg/dózisegység, ~ 0,001-0,005 mg/ /testtömeg kg) különösen migrén kezelésére használjuk, a többi alkalmazási célra a 10-50 mg/dózisegységadagok előnyösek. Az alkalmazandó dózis azonban esetenként változó, különböző tényezők befolyásolják, így az alkalmazott hatóanyag hatásossága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, a táplálkozás, az adagolási mód, az adagolás időrendje, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott gyógyszer-kombináció és annak a betegségnek a súlyossága, amelynek kezelésére a gyógyszert alkalmazzuk. Előnyös az orális adagolás. A következő példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” kifejezésen a következőket értjük: Kívánt esetben a reakcióelegyhez vizet adunk, diklór-metánna! extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással kieselgélen és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A megadott Rr értékeket kieselgélen végzett vékonyrétegkromatográfiás elválasztással kaptuk. 1. Példa 20,8 g 3-(4-klór-butil)-indol [vagy 25,2 g 3-(4- -bróm-butil)-indol vagy 29,9 g 3-(4-jód-butil)-indol] és 18,9 g 1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridin 100 ml acetonitrilben készült oldatát 12 órán át 20 °C-on keverjük, majd a 24. oldalon részletezett .leírás szerint „szokásos módon" feldolgozzuk. így 3-[4-(indol-3-il)-butilj-l ,2,3,4-tetrahidrobenzotiemf [2,3-c]piridint („A”) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 113-115 °C. Analóg módon nyeljük a megfelelő (11) általános képletű indolszármazékok alkalmazásával (X’=X) a következő l,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridineket: 3-/4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil> -, (op.: 136—r 39 °C, bomlik), J 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-, Rj- 0,45 (etil-acetát) és 3-[3-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[2,3-c]piridint, (op.: 181-183 °C). 2. Példa Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítunk elő 1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridinből [olvadáspontja 109 °C (bomlik), előállítható az 1- -benzil-3-piperidon és 0-fenil-hidroxil-amin reagáltatásával kapott 3-benzil-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridin hidrolizálásával] 3-[4-5-hidroxi-(indol-3- -il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]-piridint. A kapott termék olvadáspontja: 173-175 °C. Analóg módon állítjuk elő a következő 1,2,3,4- -tetrahidrobenzofuro[2,3-c]-piridineket: 3- 4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil • (HCl-só op.: 198-201 °C), 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il) -butilj-1 ,2,3,4-tetrahidro* benzofuro[2,3-c]piridint (Rf0,5 (etil-acetát). 3. Példa Az 1. példában leírttal analóg eljárással állítjuk elő l,2,3,4,5,6-hexahidrobenz[f=rzokinoIinnal a 3-[4- -(indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzffJizokinolint. A kapott termék olvadáspontja 190—192 °C. A kapott bázist hidrogén-kloriddal reagáltatva sóvá alakítjuk. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 198— —200 °C. Analóg eljárással állítjuk elő a következő 1,2,3,4,-5,6-hexahidrobenz[f]izokinolinokat: 3-i 4-[5,6-(metilén-dioxi)-indo!-3-il]-butil} - (op.: 133—135 °C, 3-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4,5,6-hexahidrobenzffjizokinolint, op.: 184-186 °C. 4. Példa Az 1. példában leírttal analóg eljárással állítjuk elő 1,2,3,4-tetrahidro-2-azafluorénnel [amelyet 3-metil-indén ammónium-acetáttal és formaldehiddel való 196.786 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
