196785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolonkarbonsav származék és hatóanyagként ezen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új kinolinkarbonsav-származék, valamint hidrátjai, továbbá hatóanyagként e vegyületet tartalmazó, antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) képletű vegyidet optikai izomerek formájában létezhet, a 7-es helyzetben lévő amino-pirrolidin-gyűrűben lévő aszimmetriás szénatom miatt. A kinolinkarbonsav-típusú antibakteriális hatású vegyületek közül elsőként a malidixsavat fedezték fel, ezután fejlesztették ki a piromidinsavat, majd a pipemidinsavat. A fenti vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagként az aerob Gram-negatív baktériumok által okozott húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Az általunk nemrégiben kifejlesztett norflixacin nemcsak Gram-negatív baktériumok ellen mutat jelentős hatást, hanem Gram-pozitív baktériumok ellen is hat. Hatása sokka] nagyobb, mint a korábbi kinolonkarbonsav-származékoké. A norfloxacin korszakalkotó jelentőségű haladást jelentett e tefületen, és jelenleg is igen elterjedten használják klinikai gyakorlatban. Az újabb kinolonkarbonsav-származékok, mint például az ofloxacin és a ciprofloxacin - amelyek a norfloxacinhoz hasonló szubsztituensekkel rendelkeznek — folyamatos fejlesztő munka eredményei. A ciprofloxacin a norfloxacinnal erősebb antibakteriális hatással rendelkeznek. Azonban Gram-pozitív baktériumok elleni aktivitása lényegesen gyengébb, mint a Gram-negatív baktériumokkal szembeni aktivitása. Másrészről, a (Maktám antibiotikumokkal szemben rezisztens Gram-pozitív baktériumok — például meticillin- és cefalosporin-rezisztens Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Enterococcus faecalís — elterjedése gondot okoz a klinikai gyakorlatban. Ezenkívül az anaerob baktériumok ellenőrzésének elterjedésével - amelyet a klinikai vizsgálati módszerek fejlődése tett lehetővé - bizonyítható volt, hogy a bőrön vagy nyálka-membránon mindig jelenlévő anaerobok patogén baktériumként fertőzést okozhatnak bizonyos esetekben. A vizsgálatok szerint 50- 80% gyakorisággal találtak anaerob baktériumot aerob baktériummal együtt, vagy anélkül légúti fertőzések, hasüregi gyulladások, és szülészeti és nőgyógyászati fertőzések esetén, és az anaerobok Eschirichia colival, Enterococcus faecalissal és más streptococcusokkal közel 95%-os gyakorisággal fordulnak elő kombinációban. Az anaerobok 0-laktám antibiotikumokkal és klindamicinnel szembeni fokozódó rezisztenciája — amelyek antibiotikumok eredetileg hatásosak voltak anaerobok ellen — a kemoterápiás szerek megválasztásakor komoly problémát okoz. A fentiek alapján megállapítható, hogy új, erősebb aktivitású és szélesebb spektrum antimikrobiális szerekre van szükség. Vizsgálataink szerint a találmány szerinti eljárással előállított új vegyület állatokban jól felszívódik, szöveti eloszlása kiváló, és kielégíti a biológiai stabilitásra és összeférhetőségre vonatkozó követelményeket is. Az (I) képletű vegyületet a találmány értelmében az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Közelebbről, egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése halogénatom — egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos acilcsoport, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztitált benzilcsoport, tritilcsoport vagy alifás vagy aromás szulfonilcsoport - reagáltatunk, a reakció termékekérn (l) általános képletű vegyületet kapunk — a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott. A fenti reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat oldószerben — például vízben, alkoholokban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, piridinben, pikolinban vagy egyéb hasonló oldószerben - vagy anélkül melegítjük. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérsélflet és 200 °C között változhat, előnyösen szobahőmérséklet és 160 0 C között lehet. Közelebbről, 1 mól (II) általános képletű vegyületet körülbelüli—5 mól (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, 1„ órán - néhány órán át szobahőmérséklet és 120 C közötti hőmérsékleten 2-10 szeres térfogat fenti oldószerben. A reakcjóelegyhez célszerűen savmegkötőszert — például trietil-amint, diaza-biciklo-bázisokat vagy kálium-karbonátot — is adunk. Azokat az (i’) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és/vagy R5 jelentése rövidszénláncú acilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-ssoport, adott esetben szubsztituált benzilcsoport, tritilcsoport vagy szulfonilcsoport, szokásos módon - például savas vagy lúgos hidrolízissel katalitikus redukcióval vagy egyéb módon - alakíthatjuk R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vagyületté. Az (I) képletű vegyületet, valamint hidrátjait szokásos módon gyógyszerkészítménnyé formálhatjuk. A készítmények például tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, kúpok, injekciós készítmények vagy szemcseppek lehetnek, orális, parenterális, enteráíis vagy lokális alkalmazásra. A találmányt közelebbről az alábbi példa segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 7-(3-Amino-l -pirrolidiniI)-8-bróm-l -ciklopropil-6- -fluor-1,4-dihiaro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 200 mg 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 3 ml vízmentes acetonitril, 95 mg 1,8-diaza-biciklo/5,4,0/-7-ur<decén és 280 mg 3-terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakclóelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át tovább keverjük, majd koncentráljuk. A kapott maradékhoz 4 ml 1:1 térfogatarányu, lehűtött tömény sósav-metanol elegyet adunk, és jeges fürdőn 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet tömény ammónlum-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 207—210 °C (bomlás közben). 196.785 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
