196783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származék előállítására
1 2 A találmány az I képletű l-etil-6-fluor-7<4-metil-piperazino)-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sój új előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az I képletű kinolin-karbonsavat kiemelkedő antibakteriális hatása miatt széles körben alkalmazzák húgyúti és szisztémás bakteriális eredetű megbetegedések; gyógyítására (JPharm.Sci. 1984, 73,1379). Az I képletű kinolin-karbonsav előállítása vap^ a II képletű 1 -etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinoIin-3-karbonsav és 1 -metil-piperazin reagáltatásával (870, 576 számú és 870,917 számú belga szabadalmi leírások, 80,33,453 számon közzétett japán szabadalmi leírás és J.Med.Chem. 1980, 23,1358)vagy a III képletű l-etil-6-fluor-7-puperazino4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav metilezésével (870,917 számú belga szabadalmi leírás és 2,424,919 számon közzétett francia szabadalmi leírás) állítják elő. Az eljárások közös hátránya, hogy a reakciót erélyes reakciókörülmények között 110—150 °C között 7—16 órás reakcióidővel hajtják végre. Az eljárások hozama 55-66% között mozog. Ezen kívül a reakcióelegy feldolgozása is bonyolult. Találmányunk szerint az I képletű 1 -etiI-6-fluor-7- (4-metil-piperazjno)-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav egyszerű úton, jó hozammal, rövid reakcióidő alkalmazásával állítható elő a IV általános képletű borát származékok (mely képletben R‘ és R2 jelentése azonos vagy eltérő, 2—6 szénatomszámú. akanoil-oxí-csoport és az V képletű amin vagy sói reagáltatása során képződő VI általános képletű borát származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a VI általános képletű borátszármazékokat (mely képletben R1 és R1 jelentése a fentiekben megadott) izolálás nélkül alakítjuk az I képletű kinolin-3-karbonsavvá. A IV általános képletű borát származékokat, adott esetben inert szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáltatjuk az V képletű ciklusos aminnal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metil-etilketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot, etil-propionátot, szulfoxidot, így dimetil-szulfoxidot, alkoholokat,például metanolt, etanolt, 1-decanolt, butanolt. Savmegkötőszerként szerves és szervetlen bázisokat, például trietiiamint, tributiiamint, ciklusos aminokat, így piridint, 1,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5- -ém, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént, 1,4-diazabicik- Io[2,2,2]oktánt, míg szervetlen bázisként alkáli fémek és alkáli földfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. így alkalmazhatunk savmegkötőként kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxídot, kálcium-hidroxídot. Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a V képletű amin feleslegét. A IV általános képletű bór származékot és az V képletű amint az alkalmazott oldószertől is függően, 0-200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,5-10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A reakcióhőmérséklet emelése rövjdebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk. A VI általános képletű bórátokat (mely képletben R* és R2 jelentése a fentiekben megadott kívánt eset"ben izolálás után, savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálhatjuk az I képletű kinoljn-3-karbonsav származékká. A VI általános képletű vegyület például hűtés hatására kiválik a reakcióelegyből, melyből így adott esetben szűréssel vagy centrifugálással kívánt esetben kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatók alkálifémek hidroxidjainak vagy karbonát sói, továbbá alkáljföldfémek hidroxidjainak vagy vizes oldata. Eljárásunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a VI általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcíum-hidroxid vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietil-amin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatát. Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási módja szerint a VI általános képletű borátok hidrolizését például hidrogén-klorid, Wdrogén-bromid, kénsav és foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves savak, például ecetsav, propjonsav alkalmazásával is elvégezhetjük. Kívánt esetben a VI általános képletű vegyületek vizes közegben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, ketonokat, például acetont, étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmazhatunk. A képződött I képletű kinoün-3-karbonsavat például a vizes oldat pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással vagy szűréssel történő elválasztásával, vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az I képletű kinolin-3-karbonsavat ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóivá alakíthatjuk. Előnyösen képezhetünk savaddiciós óokat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsavval, szerves savakkal, így előállíthatjuk a megfelelő kloridokat, bromidokat, aril-szulfonátokat, metánszulfonátokat, maleátokat, fumarátokat, benzátokat. A kiindulási IV általános képletű kinolin származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) például l-etiI-6-fluor-7-k!ór-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (863,429 számú belga szabadalmai leírás) és különböző bór-származékok, így például a VII általános képletű bó-származékok (mely képletben R3, R4 és R5 jelentése 1 -5 szénatomszámú alkil-csoport) adott esetben szerves közegben végzett reagáltatásával állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. 1.) 19,5 g (l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-dipropioniloxi-bórsav)-anhidridet és 13,8 g 4-metíJ-piperazint 72 ml dimetil-szulfoxidban reagáltatunk 110 °C-on két órát. A reakció-196.783 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
