196782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
1 2 és R4 jelentése R1 és R2 jelentésével azonos), vagy fluorbórsav vizes vagy szerves közegben végzett reagáltatásával állíthatókelő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák . 1. 7,26 g 6-Fluor-7-klór-l-(metil-amino)-4-oxo-l ,4- -díhidro-kinolin-3-karbonsav-difluorbórsav-anhidridet 6,87 g 4-metil-piperazinnal 36 ml dimetil-szulfoxidban kevertetve 110 °C-on 3 órán át reagáltatjuk. A reakcióidő előrehaladtával fokozatosan sárga kristályok válnak ki a rcakcióelegyből. A képződött 6- -fluor-l-(metil-amino)-7-(4-metil-piperazino)-4-oxo-1,4-dihidrokino]in-3-karbonsavdifluorbórsavanhidridet a reakcóíelegyből történő izolálás nélkül az alábbiak szerint hidrolizáljuk. A reakcióelcgyet 80 °C-ra hűtjük és 58 ml 6 vegye sszázalékos nátrium-hidroxid vizes oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez 5 perc alatt. A reakcióelegyet forrásig melegítjük és 2 órán át enyhe forrás közben kevertetjük. Ezután a szobahőmérsékletre hűtött oldatot megszűrjük és az oldat pH-ját ecetsav adagolásával 7,2 értékre állítjuk. A kapott kristályos elegyet egy éjszakán át hűtőszekrénybe téve kristályosodni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, kétszer egymás után 10 ml vízzel, majd 5 ml metanollal mossuk. így 5,8 g (76,1%) 6-fluor-l-(metil-amino)-7-(4- -metil-piperazíno)-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Bomláspont: 300—301 °C (dimetil-forniamid) Analízis a Cl4Hi 9EN4O3 képlet alapján: Számított: C= 57,47%, H= 5,72=, N= 16,75%. talált: C= 57,71%, H= 5,70%, N= 16,68%. 2. 6,37 g 6-Fluor-7-klór-l-(metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-difluorbórsav-anhidridet t5,18 g piperazinnal 32 ml dimetil-szulfoxidban keverés közben 110 °C-on 3 órát reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 51 ml 6 vegyesszázalékos nátrium-hidroxid oldatot adagolunk és a vizes reakcióelegyet 2 órát gyenge forrásban tartva kevertetjük. A megszűrt reakcióelegyet vákuumban két-harmad térfogatra pároljuk, majd az oldat pH értékét ecetsav adagolással 6,5-7-es érték közé állítjuk. A reakcióelegyet hűtőszekrénybe téve másnapig kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer egyrpás után 10 ml vízzel, majd 5 ml metanollá; mossuk. így 5,3 g (82%) 6-fluor-I-(metil-ammo)-7-pieprazino-4- -oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Bomláspont: 289—191 °C (dimetil-formamid). Analízis a Ci 5H17FN403 képlet alapján: számított: C= 56,24%, H= 5,34%, N= 12,49%. talált: O 56,15%, H=5,37%, N= 12,61%. 1 g 6-Fluor-I-(metil-amíno)-7-piperazino-4-oxo-l,4- -dihidro-kinolin-3-karbonsavat 1,5 ml víz és 0,6 g p--toluolszulfonsawal kezelünk és a reakcióelegyet 10 ml metil-etil-ketonba adagoljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk kristályosodni. Másnap a kívájt kristályokat szűrjük, metil-etil-ketonnal mossuk. így 1,3 g (84,5%) 6-fluor-l-(metil-amino)-7-piperazino-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav p-toluolszulfonát sóját kapjuk, amely 225-228 °C-on olvad. Analízis a C>sH17FN403 . C7H803Sképlet alapján: számított:O 53,65%, H= 5,11%, N= 11,37%. talált: C= 53,89%, H= 4,96%, N= 11,25%. 3. Kiindulási anyag előállítása 5 g Etil-6-fluor-l-(N-formil-N-metil-amino)-7-klór-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karboxilátot 25 ml 50 vegyesszázalékos hidrogén-fluorbórsav vizes oldatában 4 órát 90-95 °C-on kevertetjük. Másfél óra elteltével fokozatosan kristálykiválás kezdődik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd hűtőszekrénybe téve az elegyet egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat másnap szűrjük, kevés vízzel mossuk, így 4,55 g (93,4%) 6-fluor-7-klór-l-(metil-amino)-4- -oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav difluorbórsav-anhidridet kapunk, amely 277 °C-on bomlik. Analízis a CiiH7BF3C1N203 képlet alapján: számított: C= 41,48%, H= 2,21%, N= 8,79%. talált: C=41,59%,H= 2,34%, N= 8,58? . 4. 0,797 g [6-fluor-7-klór-l ,4-dihidro-l (metil-amino)-4-oxo-3-kinolinkarboxílát-03,04 ]-bisz-acetát-0)-bórt 0,6 g 4-metil-piperazinnal reagáltatunk 5 ml dimetil-szulfoxidban 110 °C-on két órán át. Ezután 5,1 ml 6 vegyesszázalékos nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá és 1 órán át kevertetjük 110 °C-on. Majd a reakcióelegyet mintegy 40 °C-ra hűtve a pH értékét 96 vegyesszázalékos ecetsawal 6,5-re állítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtve kristálykiválást tapasztalunk. Egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, 15 ml vízzel hígítjuk és a kivált kristályodat kiszűrjük. Vízzel és hideg metanollal mossuk. így 0,56 g (84%) 6-fluor-1,4-dihidro-1 -(metil-amino)-7 ^(4-métil-piperazino)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Dímetil-formidból átkristályosítva 293 °C-on bomlik. Analízis a Ci«H|9FN4C>3 képlet alapján számított: C= 57,48%, H= 5,73%, N= 16,76%, talált: C= 58,00%, H= 5,90%, N= 16,90%. Kiindulási anyag előállítása 0,568 g bórsavat 3,28 g ecetsavanhidriddel 1 mg cink-klorid jelenlétében reagáltatunk, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 46 °C-ra emelkedik. A fehér szuszpenziót lassan 100 °C-ra melegítjük, és 2,0 g etil-7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-(N-formil-N-metií-amino)-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot adunk hozzá, amelyet előzőleg 10 ml 96 vegyesszázalékos ecetsavban feloldottunk. A reakcióelegyet tovább melegítjük 110 °C-on 2 órán át. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 40 ml hideg vízzel hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel majd hideg abszolút etanollal mossuk, szárítjuk. 1,75 g vajszínű, kristályos [6-fluor-7-klór-l ,4-dihidro-l-(metil-amino)-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03,04]-bisz(acetát-0>bórt kapunk. Bomláspont: 272 °C Állás közben az anyalúgból további 0,45 g anyag válik ki. Analízis a Ct jH13BC1FN207 képlet alapján, számított: C= 45,55%, H= 3,31%, N= 3,54%. talált: C= 45,20%, H= 3,20%, N= 3,60%. 5. 0,797 g [5-Fluor-7-klór-l,4-dihidro-l-(metil-amino)-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03, 04 ]-bisz(ace-196.782 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
