196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 bonil-diimidazollal, majd 15 millimól glicin-etilészter. HCl-dal és 15 millimól trietil-aminnal reagáltatjuk az 56. példa A. lépésében leírt módon. A 3,25 g (82%) nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel. B. 5-fenil-pentanoil-glicin előállítása 12,34 millimól A. lépésben kapott észtert vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálunk az 56. példa B lépésében leírt módon. A nyersterméket 12 ml etil-acetátból áikristályosítjuk, így 2,39 (82%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 93 96 UC. C. [lS-/la,20(5Z),3/3,4a/]-7- 3-[/(/( 1 -oxa-5-fenil-peontil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav-metiIészter előállítása 1 millimól B. lépésben kapott vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1.példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatogáfiához) kromatografáljuk, és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 363 mg (75%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rf = 0,33. D. [IS-/la,20(5Z),3/3,4a/]-7-1 3-[/(/(l-oxa-5-fenil-pentil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-ilj -5-hepténsav előállítása 362 mg (0,749 millimól) C. lépésben kapott metilésztert lítium-liidroxiddal hidrolizálunk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A kristályos nyersterméket átkristályosítjuk 10 ml etilacetátból, amely néhány csepp metil-alkoholt is tartalmaz, 278 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 129-131 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 8% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnel R(- = 0,31. [a]D = -5,5° (c =0,9, metil-alkohol). 31. példa [lS-/la,20(Z),30,4a/]-7- {3-[/(/(-4-ciklohexi]-l-oxo-butil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo-(2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása A. 4-ciklohexil-butánsav előállítása A 25. példa A. lépésében leírt módon előállított 4-fenil-butánsavat 25 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 0,1 g platina-oxidot adunk és Paar-rázókészülékben hidrogénezzük 3800 kPa-ig terjedő nyomáson, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (6,5 óra). A katalizátort szűréssel, az ecetsavat csökkentett nyomáson távolítjuk el. A termék kristályosodik 20 ml dietil-éterből átkristályosítjuk, így 1,18 g (77%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 85—88 B. [IS-/la,2/3(Z),3/3,4a/]-7- l 3-[/(/(4-ciklohexil-l-oxo-butil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklof2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása 341 mg (1,5 millimól) A. lépésben előállított savat argonatmoszférában feloldunk 10 ml kloroformban. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadunk 2,43 mg (1,5 millimól) karbonil-diimidazolt. Az elegyet hidegen 30 percet és szobahőmérsékleten 1 órát kévéjük. Hozzáadjuk az 1. példa C. lépésében előállított királis amin hidrokloridjának 456 mg-ját (1,5 millimól). Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk 0,36 ml (278 mg, 1,5 millimól) tri(n-butil)-amint és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Hozzáadunk még 40 ml kloroformot és az oldatot 20 ml 1 n sósavoldattal, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött szárítjuk, maid az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához). 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttaleluáljuk, így 661 mg (92,5%) cím szerinti metilészteft kapunk olaj alakjában, amely lassan kristályosodik. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% meti'-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rj=0,26, C. [lS/la,2/3(Z),30,4a/)7- £ 3-[/(/(4-ciklohexil-l-oxo-butil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il5 -5-hepténsav előállítása 661 mg (1,39 millimól) B. lépésében kapott metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk a 6. példában leírt módon. A kristályos nyersterméket 15 ml etil-acetátból és 1 ml metil-alkoholból átkristályosítjuk, így 542 mg (84%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 141 — 143 °C. [a]j-j = -6,0rf (c=0,96, metil-alkohol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnel Rf = 0,51. 32. példa [lS-/la,20(Z),30,4a/]-7- í 3-[/(/(l-oxo-3-/fenil-tio/-propil-amino/-acetií)-aniino/-metilJ-7-oxabiciklo[2.2.1 lhept-2-il}-5-hepténsav előállítása A. 3-(fenil-tio)-propánsav-metilészter előállítása 440 mg (4 millimól) triofenolt és 70 pl (0,5 millimól) trietil-amint feloldunk 5 ml diklór-metánban. Az oldathoz 412 mg (4,8 millimól) metil-akrilátot csöpögtetünk, a reakció exoterm. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, a metil-akrilát fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, dietil-éter és hexán 1 : 2 arányú elegyével futtatva, ultraibolya fényben Rr = 0,58. A cím szerinti nyers észtert további tisztítása léikül használjuk fel. B 3-(fenil-tio)-propánsav előállítása Az A. lépésben kapott nyers metilészter körülbelül 4 millimólját 10 ml In nátrium-hidroxid oldattal és 5 ml tetrahidrofuránnal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát, hozzáadunk 30 ml étert, a rétegeket elválasztjuk és az éteres réteget 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal újraextraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket 20 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat kétszer 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a cím szerinti savat fehér szilárd anyag formájában, kvantitative kapjuk, az anyagot to196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
