196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vábbi tisztítás nélkül használjuk fel. €. 3-(fenil-tio)-propanoil-glicin-etilészter előállítása 0,740 g (4,06 millimól) B. lépésben nyert savat 4,06 millimól karbonil-diimidazollal, majd 4,06 millimól glicin-etilészter. HCl-dal reagáltatunk a 25. példa A. lépésében leírt módon, így 1,00 g (92%) cím szerinti észtert kapunk kristályos anyag formájában. D. 3-(fenil-tio)-propanoil-glicin előállítása 0,96 g (3,6 millimól) C. lépésben kapott etilésztert nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálunk a 25. példa B. lépésében leírt módon, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterrel triturálva 0,75 g (87%) cím szerinti savat nyerünk. E. [lS-/la,20(Z),30,4a/]-7. { 3-[/(/(l-oxo-3-/fenil-tio/-propil)-amino/-a eetií)-/amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.l]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása 359 mg (1,5 millimól) D. lépésben kapott savat 1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin hidrokloridjával reagáltatunk a 31. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatograTáljuk, és 1% me* til-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 623 mg (85%) cím szerinti metil-észtert kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rp = 0,21. F. [lS-/la,20(Z),3|3,4a/]-7-{. 3-[/(/( 1 -oxo-fenil-tio/-propil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il j-5-hepténsav előállítása 623 mg (1,285 millimól) E. lépésben kapott metilésztert argonatmoszférában feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban és 2,5 ml vízben, és 2,6 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat, majd a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket 20 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, 5% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 436 mg (71%) olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 136,5 mg (22%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 95- 97 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, Rr = 0,50. (ajjj = -5,3° (c = 0,88, inetil-alkohol). 33. példa [IS-/la,20(Z),30,4a/]-7- l 3-[/(/(/(feniI-metil)-tio|-acetil)-amino/-acetil)-amino/-meti!J-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj-5-hepténsav előállítása A. Klór-acetil-glicin előállítása 1,5 g (20 rpülimól) glicint feloldunk 25 ml (50 millimól) 2 n nátrium-hidroxid oldatban és hozzáadunk 20 rnl étert. 0 °C-on hozzácsöpögtetünk 2,26 g klór-acetíl-klorid 20 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 0 °C'-on keverjük 30 percig és a vizes réteget kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteg pH- jíit tömény sósavval 2-re állítjuk és a terméket háromszor 50 ml etilacetéttal extraháljuk. Az egyesített eiil-acétátos extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószeit csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,56 g (84%) cím szerinti savat kapunk szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.. B. (benzil-tio)-acetil-glicin előállítása 5.28 g (8,4 millimól) A. lépésben kapott savat feloldunk 10 ml metanolban és az oldatot jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 1,08 g (20 millimól) nátrium-metoxidot, majd hozzácsöpögtetünk 1,25 g (10,08 millimól) benzil-merkaptánt. Szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd hozzáadunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot. A semleges anyagot kétszer 40 ml éterrel mosva távolítjuk el, majd a vizes réteg pH ját tömény sósavval 2-re állítjuk be. A terméket háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így fehér szilárd anyag marad vissza. Az anyagot benzolból átkristályosítva 1,28 g (64%) cím szerinti savat kapunk. C. [ 1S-/1«,20(Z) ,30,4a/]-7- { 3-[/(/(/(fenil-metil> tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabicikIo[2.2.1 ]-hept-2-il} -5-hcpténsav-metilészter előállítása 359 mg (1,5 millimól) B. lépésben előállított savat 1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis amin hidrokloridjával reagáltatunk a 31. példában leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografaljuk, és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 625 mg (85%) cím szerinti észtert kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rp=0,30. D. [ 1S-/1 a ,20(Z) ,30,4«/ ]-7 - í 3-[/(/(/(fenil-metil> tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabieiklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása 625 mg (1,28 millimól) C. lépésben kapott metilésztert 2,6 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében az 5. példa B. lépésében leírt módon. A reakcióelegyet 5 óra 20 perc reakcióidő után dolgozzuk fel. A nyersterméket 15 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 427 mg (77,7%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 98—101 °C. [orjjjj = -5,7° (c=0,95, metil-alkohol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoliolt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben, vanillinnel Rp = 0,4. 34. példa [ 1S-/1 a,20(Z),304a/]-7- t 3-[/(/(/butil-tio/-acetil> -amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása A. (bután-tio)-acetil-glicin előállítása 1.28 g (8,4 millimól) 33. példa A. lépése szerint előállított savat 1-bután-tiollal reagáltatunk a 33. példában leírt módon. A nyersterméket körülbelül 10 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk, így 0,55 g (32%) cím szerinti savat kapunk. B. [lS-/la,20(Z),30,4a|]-7-{.3-[/(/(/butil-tlo/-acetil)-196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
