196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

196.779

mg-ját (1,5 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 20 ml desztillált tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 346 mg (1,55 millimól) B. lépésben kapott savat és az elegyet jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 319 mg (1,55 millimól) B. lépésben kapott savat és az elegyet jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 319 mg (1,55 millimól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet hidegen 20 percig és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, Hozzáadunk 4 csepp 1 n sósavoldatot és 10 perc keverés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 8 ml etil-acetátot adunk, jeges fürdőn lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és körülbelül 10 ml hideg etil-acetáttal mossuk. A szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert és a maradékot 35 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 3% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 243 mg (34%) cím szerinti észtert kapunk viszkózus anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiához: szilikagélen, 8% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,45.

D. [lS-/la,20(Z),30,4a/]-7-t 3-[/(/(3-/4-hidroxi-fenil/-l-oxo-propil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7- oxabiciklo[2.2.1]hept-2-íl} -5-hepténsav előállítása 243 mg (0,51 millimól) C. lépésben kapott metilésztert argonatmoszférában feloldunk 20 ml desztillált tetrahidrofuránban és 2 ml vízben és 3 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal kezeljük. A reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 1 óra alatt lezajlik, 2 óra reakcióidő után az elegyet a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. A 212 mg (90%) termék törékeny hab, amely nem kristályosodik.

[a]n = "5,7° (c=0,65, metil-alkohol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-nlkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,32.

28. példa

[ 1S-/1 a,20(Z),30,4a/]-7- í 3-[/(/(fenoxi-acetil>amino/-acet i l)-amino/-metil]-7-oxabiciklo [2,2,1 jhept-2-il) 5-hepténsav előállítása

A. Fcnoxi-acetil-glicin előállítása

20 millimól glicint 22 millimól desztillált fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxíd jelenlétében víz és éter elegyében az 5. példa A. lépésében leírt módon. A nyersterméket 15 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,38 mg (57%) cím szerinti savat kapunk.

B. f 1 S-/la-20(Z),30,4a/]-7- { 3-[/(/(fenoxi-acetil> -aminn/-acctíl)-amino/-metil|-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il5-5-hepténsav-metilészter előállítása

1,5 millimól A. lépésben kapott savat 1,5 millimól karbonil-dirnidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépésében kapott királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 463 mg (67%) cím szerinti észtert kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegicromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,53.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

C. [ 1S-/1 a,20(Z),30,4a/]-7- {. 3-[/(/(fenoxi-acetíl> -amino/-acetil)-arnino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ilj -5-hepténsav előállítása 463 mg (1,01 millimól) B. lépésben kapott metilésztert 2 egyenértéknyi 1 n lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon, fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot átkristályosítjuk 20 ml etil-acetátból, amely néhány csepp metil-alkoholt is tartalmaz, így 380 mg (84,6%) cím szerinti savat kapunk.

[a]p = -5,9° (c = 0,68, metil-alkohol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt és 10 ml-enként 3 csepp ecetsavat tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,57.

29. példa

[ 1S-/1 a ,20(5 Z),30,4a/]-7- í 3-[/(/(l-oxo-3-fenil-pro-E>il)-amirto/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo

2.2.1 ]-2-il}-5-hepténsav előállítása

A. 3-fenil-propanoil-glicin előállítása

1,5 g (20 millimól) glicint és 3,37 g (22 millimól) hidrocinnamoil-kloridot 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk víz és éter elegyében az 5. példa A. lépésében leírt módon. A nyersterméket kloroformba átextraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárijuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,53 g (85%) majdnem fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 13 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így .2,66 g (64%) cím szerinti vejyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 112—114 C.

B. [lS-/la,20(5Z),30,4a/]-7- { 3-[/(/(l-oxo-3-fenil-propil-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása 1 millimól A. lépésben kapott savat 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépésében kapott királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, 330 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnel Rf = 0,29.

C. [lS-/la,20(5Z),30,4a/]-7- £ 3-[/(/(l-oxo-3-fenil-propil)-amino-acetíl)-amino/-metil]-7-oxabicildo[2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav előállítása

330 mg (0,72 millimól) B. lépésben előállított metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk viz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A kristályos nyersterméket 12 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 264 mg (82,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 119-122 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 8% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnal Rf = 0,29.

[a]D = -5,9° (c= 1,1, metil-alkohol).

30. példa

[lS-/la,20(5Z),30,4a/]-7- £ 3-[/(/(l-oxo-4-fenil-pentil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il} 5-hepténsav előállítása

2,67 g (15 millimól) 5-fenil-valeriánsav desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 millimól kar-11