196776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tilox i-propil )-2,3 -dihidro-5 H -1,5-benzotizepin4-on-hidroidorld B-diasztereoizomerjét kapjuk, op.: 145 °C. 1.4 g (3,19 mól) A-diasztereoizomert feloldunk 70 ml diklór-metán és 5 ml piridin elegyében, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml acetil-kloridot. A reakcjóelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószer ledesztilláljuk. A maradékot etanolos oldatban egy egycnértéknyi mennyiségű fumársawal kezeljük. Ily módon 0,87 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -acetoxi-5-(3-dimetilamino-2-acetiIoxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin4-on-fumarátot kapunk, amely a tiszta A diasztereoizomer, op.: 186 °C. 2. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 3,1 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dilűdro-5H-1,5-benzotiazepin-4-ont először nátrium-hidriddel, majd 1,6 epjklórhidrinnel, és végül 1,4 ml pirrolidinnel reagáltatva, a diasztereoizomerek keveréke formájában 1,4 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(3-pirrolidinil-2-hidroxi-propiI)-2,3-dilűdro-5H-l ,5- -benzotiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 206 °C. Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, acetilezés útján a diasztereoizomerek keveréke formájában (±)-cisz-2-(4-metoxi-feniI)-3-acetiloxi-5-(3-pirroIidinil-2-acetiloxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin- 4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 241 °C. 3. példa Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 10 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-ont először nátrium-hidriddel, ezután 8 ml epiklórhidrinnel, és végül 15 ml izopropil-metil-aminnal kezelve az A- és B-diasztereoizomerek keveréke formájában 5,77 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[3-(N-izopropil-N-metil-amino)-2-hidroxi-propil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4- -on-hidrokloridot kapunk. Ebből a termékből többszöri átkristályosítás útján elkülönítjük a tiszta diasztereoizomereket. A-diasztereoizomer, op.: 181 °C. 1,38 g A-diasztereoziomert acetil-kloriddal acetilezve 1,21 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5- -[3-(N-izopropilN-metil-amino)-2-acetiloxi-propil]-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 146 °C. 4. példa 3,1 g (±)-císz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[3-(N-izopropil-N-metil-amino)-2-hidroxi-propil]-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidroklorid diasztereoizomer-keveréket a fent leírt körülmények között acetilezve 2,9 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiIoxi-5- -[3-(N-izopropil-N-metil-amino)-2-acetiloxi-propil]-2,3-dihidro-511-l ,5-benzotiazepin4-on-hidrokloridot kapunk,op.: 152 °C. 5. példa 1.5 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(3-dimetila mino-2-hid roxi-propil)-2,3 -dihidro-5 H-1,5 -benzotiazepin4-on-hidroklorid diasztcreoizomer-keverék diklór-metán és piridin elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml yivaloil-kloridot. A termék elkülönítése és a sósavas so képzése útján 1,6 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-pivaoloil-oxi-543- -dimeti!amino-2-pivaIoiIoxi-propil)-2,3-dihidro-5 H-l,5-benzotiazepin4-on-hidrokloridot kapunk, op.: 118 °C. 6. példa Egy 200 ml térfogatú lombikba semleges gáz atmoszférában bemérünk 55 ml dimetilszulfoxidot és 0,54 g (0,0133 mól) 50%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük, majd hagyjuk szobahő mérsékletre hűlni. Ezután hozzácsepegtetjük 3,93 g (0,013 mól) (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin4-on 12 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,25 ml (0,024 mól) (<-)-S-epiklórhidrint (amelyet Baldwin módszerével állítunk elő: J. Org. Chem., 43,4876 /1978/), és ezután a reakcióelegyet további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez hozzáadjuk 10 g dimetilamin dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, és végül éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 4,68 g (+)-cisz-2S,- 3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(3-dimetilamino-2- -hidroxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin4- -ont kapunk, amelyet piridinben, acetil-kloriddal azonnal acetilezünk. A termék — kirázás és a szerves oldószeres oldat mosása útján való — elkülönítése után 4,5 g nyersterméket kapunk, amelyet etanolos sósav-oldattal kezelünk. Etil-acetátból való átkristályosítás útján 3,55 g (♦)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-(3-dimetilamino-2-acetiloxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin4-on-hidrokloridot kapunk. Op.: 140-142 °C. [a]2Q=+ 135° (c = 0,1%, metanol). 7. példa Egy 150 ml térfogatú lombikba semleges gázatmoszférában bemérünk 40 ml dimetilszulfoxidot, és 0,393 g (0,0082 mól) 50%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 °C hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 2,37 g (0,0079 mól) (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin4-on 20 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 25 °C hőmérsékletig lehűlni, és egyszerre hozzáadunk 2 g (0,0088 mól) (-)-R-glicid-tozilátot. Ezután a reakcióelegyet 2,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 5 g (0,11 mól) vízmentes dimetil-amint, utána az elegyet 2 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, és végül éjszakán át melegítés nélkül keverjük. A reakcióelegyet jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, dietil-éterrel háromszor kirázzuk, a szerves részt vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A dietil-étert ledesztilláljuk. 196.776 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
