196776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.776 és a maradékként kapott nyersterméket (súlya: 3,2 g) egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 90 : 10 : 2 arányú elegyét használjuk . Ily módon 2 g tiszta bázist kapunk, amelyet egy egyenértéknyi mennyiségű fumársawal kezelünk, majd a sót etanoiból átkristályosítjuk. Ily módon 1,7 g (*)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(3-dimetilamino-2R-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l,5- -benzotÍazepin-4-on-fumarátot kapunk. Op.: 158 °C. [a]^0 = ♦ 123° (c = 1%, metanol). Egy 100 ml térfogatú gömblombikba, amelyet kalcium-kloridos csővel és hűtővel szerelünk fel, bemérjük a fenti vegyület szabad bázisának 1,62 g-nyi (0,004 mól) mennyiségét, hozzáadunk 20 ml ecetsa-10 15 vat és 20 ml ecetsav-anhidridet, és az elegyet 6 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet átöntjük egy 250 ml térfogatú desztilláló lombikba, az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az ecetsav-anhidrid utolsó nyomainak eltávolítása céljából a maradékról toluolt desztillálunk le. Ily módon 1,7 g nyersterméket kapunk, amelyből etanolos oldatban, dietil-éteres sósav-oldattal készítjük el a hidrokloridot. Ily módon 1,7 g (*•)• -cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-(3-dimetilamino-2R-acetiloxi-propil)-2,3-dihidro-l H-l ,5-benzo-Op.: 142 °C. tiazepin-4-on-hidrokloridot kapunk. [a|2^ = + 131° (c = 0,1%, metanol). 1 P Az alábbi táblázatban összefoglaljuk a találmány szerinti néhány (I) általános képletű vegyület szerkezetét és fizikai adatait. 20 Táblázat Vegyület száma (példa száma) R Rt ' r2 Forma Só Op. (°C) 1 (1. példa)-ch3-ch3-ch3 (±) A*B hidroklorid 232 2 (1. példa)-ch3-ch3-CH3 (±)B hidroklorid 145 3 (1. példa)-ch3-ch3-ch3 (±)A fumarát 186 4 (6—7. példa)-CH3-ch3-ch3 (t)A hídroklorid 142 5 (4. példa)-ch3-ch3 ■CH(CH3)í (±) A+B hidroklorid 152 6 (3. példa) •ch3-ch3 •CH(CH3)j (±) A hidroklorid hidroklorid 146 7 (5. példa)-C(CH3)3-ch3-CHj (±) A*B 118 8 (2. példa)-ch3-(CH*)«-' (±) A-B hidroklorid 241 A találmány szerinti vegyületeket olyan farmakológiái vizsgálatoknak vetettük alá, amelyekkel kimutattuk e vegyületek kalcium-antagonista hatását. A kísérleteket Godfraind és Kaba módszerének egy módosított változatával végeztük (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, A depolarizált artéria-simaizomban kalciummal és adrenalinnal kiváltott összehúzódás gátlása, illetve a hatás megfordítása, Br. J. Pharmac.., 36, 549-560 119691). 50 A kísérleteket nyulak mellkasi aortájának kis darabjaival végeztük. Az 1,5 kg átlagos testsúlyú, Fauves de Bourgogne nyulakat lefejeztük és kivéreztettük őket. Ezután a mellkasi aortát gyorsan kiemeltük, és Krebs-félc bikarbonát-oldatba helyeztük, az oldatba oxigén és szén-dioxid 95 ; 5 arányú elegyét vezettük 55 folyamatosan. Az aortákból körülbelül 1 cm hosszúságú darabokat vágtunk, és e darabokat 20 ml térfogatú szervfürdőbe helyeztük, a szervfürdők 37 °C hőmérsékletű, a fenti módon oxigénezett, Krebs-féle bikarbónát-oldatot tartalmaztak. Az aorta-darabokba behelyeztünk két darab, fémből készült, U-alakú, és az aorta-darabbal azonos hosszúságú kampót. Az egyik kampót a szervfürdő aljához rögzítettük. A másik kampót egy Grass FT03 típusú, az izometrikus összehúzódások mérésére szolgáló műszerrel kapcsoltuk öszsze, e műszer segítségével - egy előerősítőn (Grass 7P1) át — folyamatosan követhetjük az aorta-darabok összehúzódását, és ezeket az összehúzódásokat egy írószerkezettel felszerelt oszcillográf (Grass 79B) jegyzi. A spirál- vagy gyűrű-alakú preparátumokkal szemben a jelen módszernek az az előnye, hogy nagyobb mértékben figyelembeveszi a véredények szerkezeti egységét, és az összehúzódásoknak csak a sugárirányú összetevőjét követi, márpedig a véredény működése (az artériás vérnyomás szabályozása) szempontjából ez a fontos. A preparátumokat 4 g kezdeti súllyal terheltük. A véredények a- és ű-adrenerg receptorainak aktiválásából eredő összehúzódások visszaszorítása céljából a Krebs-oldatokba 1 /rmól koncentrációban fenoxi-benzamint és 1 /imól koncentrációban propranololt teszünk. 4
