196774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést elősegítő aroil-tiazolon származékok előállítására
1 2 196.774 fonsavak vagy hidrogén-hajogenidek, mint pl. a sósav vagy hidrogén-bromid, halogénnel szubsztituált ecetsav, pl. klór-ecetsav, vagy trifluor-ecelsav, vagy fémhalogenidek, mint pl. valamely bór-halogenid, továbbá a cink-klorid, cink-bronüd, berillium-klorid, réz-klorid, vas(Ilí)-bromid, vas(Ill) klorid, higany(H)-klorid, higany(l)-klorid, antimon-bromid, antimon-klorid, tilán(ÍV)-bromid, titan(IV)-klorid, tilán(III)-klorid, alumínium-bromid, vagy előnyösen alumínium-klorid. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 jelentése I -4 szénatomszámú diatkil-amino-, szubsztituált fenil-csoport, aromás elektrofil sz^bsztitúeiós reakcióval, a szokásos módszerekkel előállíthatjuk olyan (1) általános képletű vegyiiletekből, melyekben R2 jelentése fluoratomma! szubsztituált fenil-csoport. A fluoratommal szubsztituált vegyületet általában magas hőmérsékleten reagáltaljuk a megfelelő' tiolla! vagy aminnaí. A (III) általános képletű tiazolonok általában a kereskedelemben kaphatók, vagy a szokásos laboratóriumi eljárásokkal könnyen előállíthatok. Például a 4-metil-2(3H)-tiazolon Tcherniak (J. Chein. Soc., 115, 1071 j 19] 9/) módszerével előállítható úgy, hogy klór-acetont vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldutban kálium-tíocianáttal reagáltatunk. A (IV) általános képletű adlező reagensek a könynyen elérhető vagy előállítható benzoesav származékai. A savklorjdokat a szakmában jártasak által jól ismert módszerek alkalmazásával állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból tionil-kloriddal. Az (I) általános képletű vegyületck szívműködést elősegítő gyógyszerek hatóanyagaként felhasználhatók a szívelégtelenség és bármely más olyan állapot kezelésében, mely a szív teljesítményének fokozását igényli. Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést 5 elősegítő hatását úgy határozhatjuk meg, hogy azokat valamilyen alkalmas hordozóanyaggal, 0,1-100 mg/kg dózisban intravénásán, intraperitoneálisan (hashártyába), iritraduodenálisan (nyombélba) vagy emésztőrendszeren át beadjuk egy hím vagy nőstény 1 „ korcs kutyának. A kutyákat elaltatjuk, majd élőké: ’u szítjuk a vizsgálatra oly módon, hogy egy alkalmas artériát (pl. egy combi vagy közönséges nyaki artériát) és egy vénát (pl. combi vagy külső nyaki vénát) izolálunk, és 0,1%-os Heparin-nátrium-oldattal töltött katétereket vezetünk bele az artériás vérnyomás mé-jg rése ill. a vizsgálat során alkalmazott szerek beadása céljából. A mellkast úgy tárjuk fel, hogy a szegycsontot a kozépvonaban felvágjuk, vagy a bordaközi hely baloldali ötödében egy metszést végzünk, és a szív megtámasztására egy szívburki bölcsőt alakítunk ki. A felszálló aorta tövénél elhelyezhetünk egy elektro- 20 mágneses áramlásmérőt a szívteljesítmény és a koszorúéri véráram különbségének mérésére. A szívelégtelenséget úgy idézzük elő, hogy a szíven átárumló vérbe beadunk 20-40 mg/kg nátrium-pentobaibitalt vagy 4 mg/kg propranolol-hidrokloridot, amit azután a nátrium-pentobarbital esetén 0,25—2 mg/kg/ 25 perc, a propanalol-bidroklorid esetén pedig 0,18 mg/kg/perc sebességű folyamatos infúzió követ. E szív teljesítményt csökkentő szerek bármelyikének beadása után az artériás vérnyomás szembeszökően megnövekszik, a szív teljesítménye pedig jelentősen _ » romlik. Ezen hatások megszüntetése jelzi a vizsgált vegyületek kariotonikus hatását. Az alábbi táblázat adatai a taíálma'ny szerinti eljárással előállítható néhány vegyület biológiai hatásosságát mutatják. 35 I. képletű vegyület Hatásos adag intravénás kezelés esetén mg/kg Rt Rj Szívösszehúzó- Pulzusszám Vérnyomás erő +30% + 15%-20% me ti! 4-F-Cé H4 2,8 5,8 3,30 metil 4<CH3)aN-C6H4 1,08 16,0 0,88 metál 4<CN)-C6H4 2,40 3,10 1,60 Az ismert és hasonló célra alkalmazott 4-propiI-5- §q -<4-pjricli])-2(3H) oxazolont tartalmazó készítmény alkalmazása esetén a beteget 73 mg/kg hatóanyagtartalmú szerrel kezelve a szívösszehúzó erő 50%-os növekedését érték el. Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az ismertnél hatásosabbak a szívelégtelenségben szenve- 55 dő betegek kezelésére. A kívánt hatás elérésére a vizsgált vegyületeket a kezelendő betegnek különféle módokon adhatjuk be, így pl. önmagukban (hígító ill. hordozóanyag nélkül) vagy gyógyszerkészítmények alakjában, továbbá helyileg, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan.azaz 60 intravénásán vagy intramuszkulárisan (izomba). A beadandó mennyiség a betegtől, a szívelégtelenség súlyosságától és a beadás módjától függően változik. Helyi, orális vagy parenterális alkalmazás esetén a kardiotonikusan hatásos és a szívizom összehúzó erejének növeléséhez szükséges mennyiség a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből kb. 0,1- 400 mg/testsúly-kg/nap, előnyösen kb. 0,3 és 120 mg/testsúly-kg/nap közötti érték. Orális beadás esetén az egységdózis tartalmazhat pl. 5—700 mg, előnyösen kb. 15—235 mg hatóanyagot. Parenterális beadás esetén az egységdózis tartalmazhat pl. 5-700 mg, előnyösen kb. 15-210 mg ha-3
