196774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést elősegítő aroil-tiazolon származékok előállítására
1 2 tóanyagot. A beteg állapotától és a beadás módjától függően kívánatos lehet a gyógyszernek naponta többszöri beadása. A beteg kifejezésen itt melegvérű állatokat értünk, pl. madarakat, mint pl. csirke vagy pulyka, továbbá emlősöket, mint pl. juh, ló, szarvasmarha, sertés kutya, macska, patkány, egér, és főemlősöket, beleértve az embert is. Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyietekből készíthetünk szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, pasztillákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A szilárd egységdózis-forma lehet pl. egy közönséges zselatin-típusú kapszula, mely tartalmaz pl. lubrikánsokat és egy inert töltőanyagot, mint amilyen pl. a laktóz, szaccharóz, vagy gabonakeményítő. Az (1) általános képletei vegyületekbő] tablettákat is készíthetünk hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint amilyen pl. a laktóz, szaccharóz vagy gabonakeményítő, melyeket kötőanyagokkal — mint pl. akáciával, gabonakeményítővel vagy zselatinnal — dezintegráló szerekkel — mint pl. burgonyakeményítővel vagy alginsavval — és lubrikálószerekke! — mint pl. sztearinsavva! vagy magnézium-sztearáttal — együttesen alkalmazunk. Parenterális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyieteknek egy gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal készített oldatából vagy szuszpenzíójából injektálható dózisokat állítunk elő. A hordozóanyag lehet steril folyadék, pl. víz, alkohol, olaj vagy más elfogadható szerves oldószer, és adott esetben tartalmazhat valamilyen felületaktív anyagot vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot. Az ilyen készítményekben alkalmazott olaj lehet pl. petroléter, továbbá állati, növényi vagy szintetikus eredetű olaj, pl. földimogyoró-, szójavagy ásványolaj. Előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyagok — különösen injektálható oldatok esetén — a víz, vizes sóoldat, a vizes dextróz- és hasonló cukor-oldatok, az etanol és a glikolok, pl. propilén-glikol vagy polietilén-glikol, valamint a 2-pirrolidon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyietekből készíthetünk depó injekciókat vagy implantátumokat, melyeknek összetétele lehetővé teszi a hatóanyag késleltetett felszívódását. A készítményt pellelekké, azaz kicsi hengerekké összepréselve szubkután vagy íntramuszkulárisan beültetjük depó injekciók vagy implantátumok alakjában. Az implantátumok tartalmazhatnak inert anyagokat, pl. biológiai úton lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, mint amilyen pl. a Silastic márkanevű műkaucsuk, a Üow-Corning Corporation gyártmánya. Az alábbi példák az (I) általános képletű vegyietek előállításának és alkalmazásának további illusztrálására szolgálnak; a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa 5-(4-fluor-benzoil)-4-metil-2(3H) tiazolon 60 g (0,45 mól) alumínium-klorid, 17,3 g (0,15 mól) 4-metil-2(3H)-tiazolon és 200 ml tetraklór-etán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 25,3 g (0,16 mól) 4-fluor-benzoil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keveréket 5 órán át 90 °C-os hőmérsékleten keveijük. Miután a keverék szobahőmérsékletre lehűlt, cseppenként hozzáadunk 200 ml 2N sósav-oldatot. Az így kapott csapadékot leszűijük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk. A szilárd anyagot etanolban oldjuk, aktív szénnal melegítjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyülefet (18,4 g), melynek olvadáspontja 209—210 °C. Ha a fenti példában a 4-fluor-benzoil-kloridot o-klór-benzoil-kloriddal, vagy m-(trif!uor-metil)-benzoil-kloriddal helyettesítjük, akkor az 5-(2-klór-ben;oil)-4-metil-2-(3H)-tiazolont, vagy az 5-[3-(trifluormetil)-benzoil]-4-metil-2(3H)-tiazolont kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 4-metil-5-(4-ciano-benzoil)-2-(3H)-tiazolon is, melynek o.p.-ja 243-246 cC. Ha a fenti példában a 4-metil-2(3H)-tiazo]ont 4- -etil-2(3H)-tiazolonnal helyettesítjük, akkor 4-etil-5- -(4 fluor-benzoil)-2(3H)-tiazolont kapunk. 2. példa 5-[4-(dimeti]-amino)-benzoil)-4-meti!-2(3H)-tiazolon 4,7 g 5-(4-fIuor-benzoil)-4-metil-2(3H)-tiazolont 200 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 100 ml 40%ps dinietil-amin-oldatot. A keveréket légmentesen leráz rozsdamentes acéledényben 120 °C-os hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Miután a keverék szobahőmérsékletre lehűlt, az oldószert és a dimetil-amin feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot etanolból kétszer átkristáyosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.O.p.: 224-226 °C. 3. példa Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: 5-(4-dimetilamino-benzoil)-4-metil-2(3H)-tiazolon 250 mg keményítő 40 mg 1 alkum 10 mg magnézium 10 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű aroil-tiazolon-származékok előállítására - ahol a képletben Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R2 jelentése trifluor-metil-, ciano- vagy dialkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, í-zzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű tiazolont — ahol Rj jelentése a fenti — 1 — 10 inólekvivalens (IV) általános képletű savhalogeniddel — ahol R2 jelentése a fenti, X jelentése pedig brómvagy klóratom- és valamely Lewis-sav katalizátor í —10 mól-ekvivalensnvi mennyiségével alkalmas oldószerben, 0 °C és 100 6C közötti hőmérsékleten, 1-10 órán át reagáltatunk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti és R2 jelentése fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol Rí jelentése a fenti és R2 jelentése 1—4 szénatomos dialkil-amíno-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiazolont 1 fl mól-ekvivalensnyi savhalogeniddel reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60 °C hőmérsékleten 196.774 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
