196774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést elősegítő aroil-tiazolon származékok előállítására
1 2 Á találmány tárgya eljárás bizonyos - a szívizom összhúzó erejét fokozó - aroil-tiazolon-származékok előállítására. A szívelégtelenség olyan fiziológiai állapot, amelyet az idéz elő. hogy a szívkamrai szívizom nem képes megfelelő vérellátást biztosítani a perifériás testszöveteknek. Ebbe a fogalomkörbe soroljuk a pangásos szívelégtelenséget, az utóterhelési és elöterhelési szívhibát, a jobbkamrai és balkamrai szívhibát, valamint az alacsony perc térfogat- és a magas perc térfogat szindrómát. A szívelégtelenséget előidézheti a szívizom helyi vértelensége, a szívizom-infarktus, túlzott alkoholfogyasztás, tüdőembóliából eredő fertőzés, vérszegénység, szabálytalan szívműködés (aritmla) és az általános (az egész szervezetre kiterjedő) hipertenzió. Tünetei: kórosan szapora szívműködés, terhelési kifáradás, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés, tüdőödéma. A kezelés a kiváltó ok megszüntetését vagy korrigálását, vagy a szívelégtelenségi állapot kontrollálását jelenti. A szabályozás vagy kontroll megoldható a szív teljesítményenek növelésével vagy a szívre ható terhelés csökkentésével. A terhelés csökkenthető a fizikai tevékenységek csökkentésével, valamint fizikai és érzelmi nyugalom biztosításával, a szív teljesítményének növelése pedig hagyományosan digitáliszos kezelést jelent. A digitálisz stimulálja (növeli) a szív összehúzó erejét, ezáltal növekszik a szív teljesítménye és javul a szívkamrák kiürülése. A digitáliszos kezelés tehát normalizátja a vénás vérnyomást, és csökkenti a perifériás érszűkületet, a vértolulást (keringési congestio) és az organikus vérellátási elégtelenséget. A digitálisz optimális dózisa azonban függ a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától, továbbá a terápiás dózis és a toxikus dózis hányadosa nagyon kicsi. A legtöbb betegnél a halálos dózis mindössze kb. 5-10-szeres a minimális hatásos dózisnak,de mérgezési tünetek jelentkeznek már a hatásos dózis 1,5-2-szeresénél is. Ezért az egyénenkénti dózist nagyon pontosan kell megszabni, és gyakori klinikai és elektrokardiogram-vizsgálatokat kell végezni, hogy a digitálisz-mérgezésnek már korai tüneteit kimutassák. Ennek ellenére a kórházakban ily módon kezelt betegek között a digitálisz-mérgezések aránya az 1/5-öt is eléri. Tehát nyilvánvalóan szükség van olyan, a szívműködést elősegítő gyógyszerekre, melyek kevésbé toxikusak. Bizonyos aroil-tiazolinok erőte!jeskardiotonikus(a szívműködést elősegítő) hatást mutatnak és a digitálisznál kevésbé mérgezők. A találmány tárgya szívműködést elősegítő (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R) jelentése 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport és Rj jelentése trifluor-metil-, ciano- vagy 1 -4 szénatomszámú dialkil-amino-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. Az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények fokozzák a szívizom összehúzó erejét, így a szívműködést elősegítő gyógyszerként használhatók a szívelégtelenség kezelésében. Az (1) általános képletű vegyületek kétféle tautomer alakban fordulnak elő, amint az a 2. ábrán látható. Valahányszor a leírásban az (I) általános képletű aroil-tiazolin-származékokat említjük, az a 2. ábrán látható mindkét tautomer alakra vonatkozik. Az. I -4 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés, valamint dialkil-amino-csoport alkíl-része itt egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, mint pl, metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy szek-butil-csoport. A halogénatom jelenthet fluor-, klór-, jód- vagy brómatomot. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, melyekben R, jelentése metil- vagy etilcsoport. Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók az olyan (1) általános képletű vegyületek, melyekben Ra jelentése egy I -4 szénatomszámú dialkil-amíno-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, melyekben Ra jelentése dimetil-amino-fenilcsoport, és azok, melyekben R, jelentése metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek pl. a következők: 5-(4-ciano-benzoil)4-metil-2(3H)-tiazolon, 4- metil-5-(4-fluor-benzoil)-2(3H)-tiazolon, 5T3-klór-benzoiI)4-izopropil-2(3H)-tiazoIon, 5- (4-dimetilamino-benzoiI)4-metiI-2(3H)-tiazolon. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók pl. egy (III) általános képletű vegyületnek Friedel-Crafts reakcióban történő acilezésével, ahol a képlet ben Ra jelentése a fenti. Az acilező reagens lehet egy (IV) általánosképletű savhalogenid, ahol Ra jelentése a fenti, X jelentése pedig brómatom vagy előnyösen klóratom. A Friedel-Crafts reakció acilező reagense lehet továbbá a (IV) általános képletnek megfelelő rzabad sav vagy savanhidrid. Vegyes anhidrideket is dkalmazhatunk. A Friedel-Crafts reakciót a szakmában jártasak jól ismerik, P.H. Gore áttekintést ad róla Friedel-Crafts and Related Reactions (G. A. Oláh, könyvkiadó, III. kötet, 1. rész, Interscience Publications, New York, 1964) című munkájában. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott Friedel-Crafts reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy valamely alkalmas oldószerben — mely lehet pl. petroléter, valamilyen klórozott aromás vegyület, pl. 1,2,4- -iriklór-benzol vagy -diklór-benzol, szén-diszulfid, nitro-benzol vagy valamilyen klórozott aszénhidrogén, fi. metilén-klorid, kloroform vagy tetraklór-etán — a megfelelő (III) általános képletű tiazolon 1 mólekvivalensnyi mennyiségét előre összekeveijük egy Lewjs-rav katalizátor kb. 1 — 10, előnyösen kb. 3 mólekvivilensnyi mennyiségével. A tiazolont, Lewis savat és oldószert tartalmazó keverékhez előnyösen cseppenként hozzáadunk kb. 1-10, előnyösen kb. 1,1 mólekvivalens (IV) általános képletű halogenidet, majd a;: alkalmazott reagensektől, oldószertől és hőmérséklettől függően a reakciót kb. I/2-IÖ0 órán át, előnyösen kb. 1 — 10 órán át hagyjuk előrehaladni. A reakcióhőmérséklet kb. -78 °C-tól 150 °C-ig, előnyösen kb. 0 °C-tól 100 °C-ig teijedhet, a legelönyösebb< n kb. 60 °C. A kapott aroil-tiazolont bármely alkalmas és ismert módszerrel izolálhatjuk, pl. úgy, hogy a reikciót jeges vízzel befagyasztjuk, a terméket szűréssé! eltávolítjuk, vagy pedig a reakció sósavas befagyasztásával és a kapott csapadék leszűrésével. A tisztítást megoldhatjuk pl. etanolból történő átkristályosít ássál. Az itt leírt Friedel-Crafts reakcióhoz alkalmas Lewis-sav katalizátorok lehetnek pl. fémek, mint alumínium, cérium, réz, vas, molibdén, wolfram vagy cirk, Bronstead savak, mint foszforsav, kénsav, szul-196.774 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
