196771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok intermedierjeinek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új aminometil-oxo-oxazolidinil-benzolszármazékok előállítására. A vegyületek fontos intermedierek a benzolgyűrűn helyettesített antibakteriális hatású aminometil-oxo-oxazolidinil-benzolszármazékok előállításánál. Ismeretes, hogy különböző módon helyettesített oxo-oxazolidinil-benzolszármazékokat hatékonyan lehet használni antibakteriális, gombás fertőzés elleni, gyulladásgátló, nyugtató-, vérnyomáscsökkentő, fájdalomcsillapító szerekben és egyéb gyógyászati készítményekben hatóanyagként. A vonatkozó irodalom azonban nem tesz említést az (1) általános képletű vegyületekről. A találmány ezek intermedierjeinek, az (Id) általános képletű vegyületeknek az előállítására vonatkozik, a képlet az 1 sztereoizomereket foglalja magába, ahol R, 2 jelentése hidrogénatom, D jelentése hidrogénatom (ekkor a vegyület az (la) átalános képlettel írható le) vagy -C(0)R13 csoport (lásd (1b) általános képletű vegyület), ahol R, 3 jelentése adott esetben két halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkílcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek az alapbejelentésünkben leírt (1) általános képletű antibakteriális hatású vegyületek előállításához fontos intermedierek. A felhasználásuk során a benzolgyűrűt helyettesítjük, Id. a 194194. ljsz. szabadalmi leírásunk eljárását. Az (1) általános képlet magában foglalja az 1 sztereói zömért és a d és 1 sztereoizomerek keverékét is, s a képletben A jelentése -N02, -NH2, -S(0\R', -SH, -SC(0> R4, -COR5. -C(=NR7)R5, -CN, -OR\ -NHCOR*, -NHS(0)2R4 általános képletű csoport, egy vagy több halogénatommal adott esetben szubsztituált 1—5 szénatomos alkílcsoport vagy 2—5 szénatomos helyettesítetlen alkenil-csoport, és a fenti csoportokban Rj jelentése egy vagy több halogénatommal adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy ciano-metil-, -NR9R10 vagy -N3 csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy ciklohexil-csoport, R7 jelentése -NH2 vagy -OR5 általános képletű csoport, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport, Rio jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy -NH2 csoport, n jelentése 1,2 vagy 0, Y jelentése hidrogénatom, -NO2, vagy A cs Y együttesen egy -0(CH2)tO- általános képletű csoportot alkotnak, ahol t jelentése 1,2 vagy 3, B jelentése -NH2, -NRlí-COR‘3, -NH-S(0)uR14 vagy -Nj csoport, ahol R12 jelentése hidrogénatom, metil-, n-hexil- vagy dklohexil-csoport, R13 jelentése hidrogénatom, 1-3 halogénatommal adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkil-, helyettesítetlen 2—4 szénatomos alkenil-, 3—4 szénatomos cikloalkil-, -OR18, fenil-, -Cf^OR1 *, a-azido- vagy a-amino-(l—3 szénatomos alkil)-, a-amino-benzil-, -NRl9R20, -CH(OR16XOR17), -NHCOCOCH, csoport, ahol Rls jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport, R18 jelentése 1-4 szénatomos alkílcsoport, R17 jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport, R1* jelentése 1-4 szénatomos alkílcsoport, R19 jelentése hidrogénatom, R20 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkílcsoport, R14 jelentése 1-4 szénatomos alkílcsoport, u jelentése 1 vagy 2. A találmány szerint előállított (Id) általános képletű intermediervegyületek legalább egy királis centrummal rendelkeznek, így legalább két sztereoizomerjük, illetve ezek keveréke formájában léteznek. További királis centrumok lehetnek az -NRÍ2D csoportban is, a találmány felöleli az összes ilyen izomert. A találmány szerinti 1-izomert (az (la) és (1b) általános képletű vegyületek esetén egyaránt) az (ld”) konfiguráció jelöli. A találmány szerint előállított (ld) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben D jelentése -C(0)-Ri3, RI2 jelentése hidrogénatom és Rj 3 jelentése metil-csoport vagy -CHQ2, mivel ezekből nagy antibakteriális hatású vagy könynyen előállítható (1) általános képletű vegyületek állíthatók elő, vagy mindkét előny egyszerre érvényesül. A találmány szerinti vegyületek szintézisét az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az ábrán lévő R csoport jelentése 1 -4 szénatomos alkil-fenilcsopon, előnyösen 4-tolilcsoport. A (lld) általános képletű vegyületeket a (Ilid) általános képletű szulfonészterekké alakíthatjuk egy megfelelő szulfonil-halogeniddel vagy szulfonsav-anhidriddel való reakcióval egy szerves oldószerben, bázis jelenlétében vagy egy bázikus oldószerben, például piridinben. Oldószerként 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, bisz(2-metoxi-etil)-éter, N,N-dimetiI-formamid (DMF), N,N-dimetil-acetamid (DMAc), aoetonitril vagy tetrametilén-szulfon használható. Bázisként trietil-amint, N-metil-morfolint, tributil-amint vagy egy heterociklikus bázist alkalmazhatunk. A (Ilid) általános képletű vegyületek nátrium-, kálium-, lítium-, cézium- vagy rubidium-azidokkal reagáltathatók egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, n-metil-pirrolidonban, N,N-dimetil-acetamidban, szulfolánban, dimetil-szulfoxidban, tetrametil-karbamidban, hexametil-foszforamidban (HMPA) egy megfelelő katalizátor, például 18-korona-6-éter (nátrium- és kálium-azid) esetén) és 12-korona-4-éter (lítium-azid esetén) jelenlétében. A reakciót 60-125 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70-90 °C közötti hőmérséklefen hajthatjuk végre. A reakció végén a (IVd) általános képletű azidokat nyerjük. A (IVd) általános képletű azidokat bármely ismert módszerrel redukálhatjuk, például palládium-csontszén-katalizátoron hidrogénezhetjük. Az azidokat 1,3-propánditiol segítségével egy bázis, például trietil-amin jelenlétében is redukálhatjuk. Az aminná való redukciót hidrogén-szulfiddal és egy háromértékű foszfor-vegyülettel, például trimetil-foszfinnal és trimetil-foszfmnal vagy merkaptánokkal, például merkapto-ecetsawal is elvégezhetjük. 196.771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
