196771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású oxo-oxazolidinil-benzol származékok intermedierjeinek előállítására
1 2 A redukciót oldószerek, például metanol, etanol, 1.2- dimetoxi-etán, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy izopropanol jelenlétében végezhetjük el. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertethetjük a palládium-csontszén-katalizátorral, majd a hidrogént bevezethetjük az oldatba atmoszférikus nyomáson egy üvegszűrőn keresztül. Néhány esetben a redukció exoterm. Az 1,3-propánditiollal való redukciót metanolban vagy más, alkohol-oldószerben végezzük. Az oldószerhez ekvivalens mennyiségű trietil-amint adunk és az elegyet addig melegítjük, amíg nitrogén-fejlődést nem észlelünk. A reakció hőmérséklete 20—100 °C, előnyösen 40-60 °C. A (ÍVd) általános képletű azidot trimetil-foszfittal melegítve gyors nitrogénfejlődés az eredmény. A reakciót 1,2-dimetoxi-etánban vagy bisz-(2-metoxi-etil)-éterben végezhetjük, és a nyers intermediert vízzel vagy savval elhidrolizálva kapjuk a kívánt (Vd) általános képletű amint. Az (Ib) általános képletű amino-metil-vegyületeket az aminnak egy savkloriddal vagy savanhidriddel való acilezésével állítjuk elő egy bázikus oldószerben, például piridinben. Az (1b) általános képletű vegyiileteket úgy is előállíthatjuk, hogy a reakciót egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban hajtjuk végre egy vízben oldott bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Ha a reakció oldószereként piridint alkalmazunk, a savkloridot vagy savanhidridet 0-10 °C hőmérsékleten adjuk az elegyhez. A reakciót -30 és 50 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben nagyon reakcióképes savkloridokat vagy savanhidrideket használunk, például (trifluor-metán)-szulfonil-kloridot vagy -anhidridet, a reakciót előnyösen -60----40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A vizes bázist alkalmazó acilezéseknél a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (Vd) általános képletű amint egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1.2- dimetoxi-etánban vagy dioxánban kevertetjük és 1-5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja a savklorid és a savanhidrid hozzáadása során bázikus legyen, mialatt a hőmérsékletet —50 és 20 °C közötti értéken tartjuk. Az (Vd) általános képletű vegyületeket a standard peptidszintézisnél alkalmazott módszerek segítségével is acilezhetjük, amíkoris a szabad savat egy aminnal reagáltathatjuk N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy egy kevert anhidridet állítunk elő a savból egy klórhangyasav-észter és egy tercier-bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd a kevert anhidridet az aminnal reagáltatjuk. A kevert anhidrides módszer esetén az alkalmazott savat egy klórhangyasav-észterrel, például klórhangyasav-etilésztcrrel vagy klórhangyasav-izobutil-észterrel reagáltatjuk oldószer, például tetrahidrofurán, dimctil-formamid vagy 1,2-dimetoxi-etán és egy tercier bázis, például trietil-amin vagy N-metíl-morfolin jelenlétében -30 — 10 °C hőmérsékleten. Ehhez az elegyhez adjuk hozzá az (Vd) általános képletű amint és az oldatot -10 °C hőmérsékleten kevertetjük 1-5 órán keresztül. Ha N,N-diciklohexil-karbodíimidet használunk kondenzáló ágensként, ugyanilyen oldószert és reakciókörülményeket alkalmazhatunk, de gyakran előnyös a reakcióelegyhez N-hidroxi-ftálimidet vagy N-hidroxi-szukcinimidet adni. Ezeket az aminokat úgy is acilezhetjük, hogy észterekkel, például metil-(diklór-acetáttal), etií-(trifluor-acetáttal) vagy n-butil-formiáttal reagáltatjuk őket. Az eljárás szerint az (Vd) általános képletű amint az észterrel és egy oldószerrel, például 1,2- -dimetoxi-etánnal, bisz-(2-metoxi-etil)-észterre] vagy toluollal (néhány esetben maga az észter használható oldószerként) elegyítjük, és az oldatot refluxhőmérsékletre melegítjük addig, amíg a reakció be nem fejeződik, melyről például vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal győződhetünk meg. Észterként nagyobb reakciókészségű észterek, például p-nitrofenil-észterek, pentafluor-fenil-észterek, tioészterek, enolészterek, N-hidroxi-ftátimidészterek, N-hidroxi-szukcinimid-észterek, l-(hidroxi-benztriazol)-észterek, 2,4,5- -(triklór-fenil)-észterek és pentaklórfenil-észterek használhatók. Acilezőszerként egyéb acilező ágensek, például acil-azidok, acil-imidazolok és acil-foszfátok alkalmazhatók. A kiindulási anyagként használt (lld) általános képletű alkoholokat az oxazolidinok előállítására ismert bármely módszer szerint előállíthatjuk [M.E. Dyen és D. Swern: Chem. Rév. 67,197—246(1967/]. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk: 1. Példa (l)-5-(amino-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása A lépés (l)-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon-(4-metil-benzol-szulfonát) előállítása /(Ilid) képlet/ (1. reakdóvázlat szerint, R?= MeC6H4-) 250 ml vízmentes piridinben oldott 51,5 g (l)-5- -(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont jégfürdőn kevertettünk nitrogénatmoszférában, majd 53 g, 50 ml piridinben oldott p-toluolszulfonil-kloridot adtunk hozzá. A hozzáadás befejeztével az oldatot nem hűtöttük tovább, az elegyet egy órán keresztül állni hagytuk, és ekkor néhány csepp vizet adtunk hozzá. Az oldat hőmérséklete 39 °C-ra emelkedett, mivel a víz a fölöslegben alkalmazott p-toluolszulfonil-kloriddal reagált. A reakcióelegyet jeges vízre öntöttük, a fehér szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 70,0 g, 146,3—147,8°C között olvadó anyagot kaptunk, a terméket további tisztítás nélkül használhatjuk fel. B lépés (l)-5-azidometil-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása /(ÍVd) képlet/ 5,00 g (14,4 millimól) (l)-(5-hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon-(4-metil-benzolszulfonát), 2,1 g nátrium-azid és 1 g 18-korona-6-éter és 35 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az oldatot jeges vízre öntöttük és leszűrtük. A kapott anyag szárazsúlya 2,47 g volt. Op.: 71,5-72,5 °C. 196.771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
