196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
2 1 * °C-on olvad. A kapott terméket 100 ml acetonban oldjuk és 10 ml acetonban lévő 1 egyenérték trietanol-aminnal elegyítjük. Éter hozzáadása után megindul a kristályosodás. Ily módon az N-[3-[3-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenilj-l H-tetrazol-5-karboxamid trietanol-am' mónium-sóját kapjuk, amely 76 °C-on olvad (bomlás közben). A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 4,5 g 4-bróm-5-hidroxi-2-metil-nitro-benzol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 2,0 g Raney-Nickellel és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort • kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletnek csökkentett nyomáson végzett bepárlása után színtelen olaj alakjában 4-bróm-5- -hidroxi-2-metil-anilint kapjuk. 10,6 g káliumul-(4-metoxi-benzil)-tetrazol]-5- -karboxilát 170 ml benzollal és 1,5 ml piridinnel készített szuszpenziójába 0-5 °C-on 3,38 ml oxalil•kloridot adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot benzollal felveszszük és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot 135 ml diklór-metánban oldjuk és 0-5 "C-on 10 perc alatt 5,95 g 4-bróm-5-hidroxi-2-metil-anilin és 2,7 ml piridin 100 ml diklór-metánnal készített oldatába csepegtetjük. Ezt követően szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, diklór-metánnal meghígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével 300 g kovasavgélen átszűrjük. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. N-(4-bróm-5- -hidroxi-2-metil-fenil)- 1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5- -karboxamidot kapunk. 12,8 g N-(4-bróm-5-hidroxi-2-metil-fenil)-l -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamid 250 ml trifluor-ecetsawal és 25 ml anizollal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, körülbelül 300 ml éterrel, valamint 400 mj petroléterrel elegyítjük és a kristályokat leszűrjük. így N-(4- -bróm-5-hidroxi-2-metil-fenil)- 1 H-tetrazol-5-karboxamidot kapunk. 22,3 g N-(4-bróm-5-hidrox'-2-metil-fenil)-lH-tetra-' zol-5-karboxamid és 13,8 g izzított kálium-karbonát 100 ml etil-metil-ketonnal készített szuszpenzióiát összekeverjük spatulahegynyi kálium-jodiddal és 20,3 g4-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-3-propil-acetofenonnal, majd a reakcióelegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lehűtjük, vízre öntjük és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és végül csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék éter és hexán elegyéből végzett kristályosításával az N-(3- -[3-(4-acetil-3-metoxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propiloxi]-4-bróm-6-metil-fenilj -1 H-tetrazol-5-karboxamidot kapjuk. 6. példa 14,2 g N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-l-acetoxi-propiíoxi]-4-bróm-6-metil-fenil} -lH-tetra-zol-5-karboxamid 80 ml metanollal és 100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, híg hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. Diklór-metán és éter elegyéből végzett átkristályosítás után a 155—158 °C olvadáspontú N-j3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- 2-hidroxi-propiloxi]-4-bróm-6-metil-feniI}-lH-tetrazol-5-karboxamidot kapjuk. A kapott terméket 100 ml acetonban oldjuk és 10 ml acetonban lévő 1 ekvivalensnyi trietanol-aminnal elegyítjük., Éter hozzáadása után megindul a kristályosodás. így az N-í3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil•fenoxi)-2-hidroxi-propiloxi]-} 4-bróm-6-metil-fenil - -1 H-tetrazol-5-karboxamid trietanol-ammóniumsóját kapjuk, mely 76 °C-on olvad (bomlik). A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: 4,5 g 4-bróm-5-hidroxi-2-metii-nitro-benzol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 2,0 g Raney-Nickellel és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofurán- " nal mossuk. A szűrletnek csökkentett nyomáson végzett bepárlása után színtelen olaj alakjában 4-bróm-5-hidroxi-2-metil-anilint kapunk. 10,6 g kálium-[l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol]-5- -karboxilát 170 ml benzollal és 1,5 ml piridinnel készített szuszpenziójához 0-5 °C-on 3,38 ml oxalil-kloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot benzollal felvesszük és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot 135 ml diklór-metánban oldjuk és 0-5 °C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 5^5 g 4-bróm-5- -hidroxi-2-metil-anilin és 2,7 ml piridin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével 300 g kovasavgélen átszűrjük. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Így N-(4-bróm-5-hidroxi-2-metil-fenil)- 1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot kapunk. 12,8 g N-(4-bróm-5-hidroxi-2-meti-fenil)-l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot 250 nil trifluor-ecetsavban és. 25 ml anizolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, körülbelül 300 ml éterrel, valamint 400 ml petroléterrel elegyítjük és a kristályokat leszűrjük. így N-(4-bróm-5-hidroxi-2-metil-fenú)-l H-tetrazol-5-karboxamidot kapunk. 22,3 g N-(4-bróm-5-hidroxi-2-metil-fenil)-lH-tetrazol-5-karboxamid és 13,8 g izzított kálium-karbonát 100 ml etil-metil-ketonnal készített szuszpenzióját összekeverjük spatulahegynyi kálium-jodiddal és 20,7 g 4-(3-bróm-2-acetoxi-propoxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenonnnal, majd a reakcióelegyet 20 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lehűtjük, vízre öntjük és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék éter és hexán 196.770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
