196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
1 2 elegyéből végzett kristályosításával N-t3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- 2-acetoxi-prQpiloxi]4- -bróm-6-inetil-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamidot kapunk. 7. példa 2,1 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon és 1,6 g izzított kálium-karbonát 40 ml etil-metil-ketonnal készített szuszpenzióját összekeverjük 1 spatulahegynyi kálium-jodiddal és 4,2 g N-[3-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)4-bróm-6-inetil-fenil]- 1 H-tetrazol-5-karboxamiddal, ezt követően a reakdóélegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vízre öntjük és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradéknak diklór-metán és éter elegyéből végzett átkristályosításával N-{3-[3-(4- -acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propoxi]-4- -bróm-6-metil-fenil} -1 H-tetrazol-karboxamidot kapunk, amely 155-158 °C-on olvad. A kapott terméket 100 ml acetonban oldjuk és 10 ml acetonban levő 1 egyenértéknyi trietanoí-aminnal elegyítjük. Éter hozzáadása után megindul a kristályosodás. Dy módon az N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propiloxi]-) 4-bróm-6-metil-fenŰ -lH-tetrazol-5-karboxamid trietanol-ammónium-sóját kapjuk, amely 76 °C-on olvad (bomlik).. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő; 29 g kálium-karbonát és 0,5 g kálium-jodid 170 ml acetonnal készített szuszpenziójához 52 ml 1-bróm-2,3-epoxi-propánt adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 29,2 g 2-bróm4-metil-5- -nitro-fenol oldatát és visszafolyató hűtő alkalmazásával még 15 órán át forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük és bepároljuk. A maradék kovasavgélen toluollal végzett kromatografálása után 2-metil4- -bróm-5-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi) -nitro-benzolt kapunk világos sárga olaj alakjában. 5 g 2-metil4-bróm-5-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)-nitro-benzol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 1,0 g Raney-Nickellel, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletnek csökkentett nyomáson végzett bepárlása után színtelen olaj alakjában 2-metil4-bróm-5-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)-anilint kapunk. 10,6 g káliumul-(4-metoxi-ben zil)-tetrazol]-5- -karboxilát 170 ml benzollal és 1,5 ml piridinnel készített szuszpenziójához 0-5 °C-on 3,38 ml oxalil-kloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, maid csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot benzollal felvesszük és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot 135 ml diklór-metánban oldjuk és 0—5 °C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,3 g 2-metil4- -bróm-5-(3-bróm-2-hidroxi-propiloxi)-anilin és 2,7 ml piridin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével 400 g kovasavgélen átszűrjük. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. így N-[3-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)- 4- -bróm-6-metil-fenil]-l -(4- metoxi-benzil)-tetrazol-5- -karboxamidot kapunk. 12,8 g N-[3-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)4-bróm-6- -metil-fenil]-l- (4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot 250 ml trifluor-ecetsavban és 25 ml anizolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, körülbelül 300 ml éterrel, valamint 400 ^nl petroléterrel elegyítjük és a kristályokat leszűrjük. Így N-[3-(3-bróm-2-hidroxi-propiloxi)- 4-bróm-6-metil-fenilj-1 H-tetrazol-5-karboxamidot kapunk. 8. példa 10,6 g kálium-[l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol]-5- -karboxilát 170 ml benzollal és 1,5 ml piridinnel készített szuszpenziójához 0—5 °C-on 3,38 ml oxalil-kloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot benzollal felveszszük és csökkentett nyomáson újból bepároljuk. A maradékot 135 ml diklór-metánban oldjuk és 0—5 °C-on 10 perc alatt 12,85 g 3-[3-(4-acetil-3-hidroxl-2- -propil-fenoxi)-2- hidroxi-propiloxi)4-bróm-6-metil-anilin és 2,7 ml piridin 100 ml diklór-metánban készített oldatába csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd dikJór-metánnal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével 400 g kovasavgélen átszűrjük. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. így a 114-116 °C olvadáspontú N-£3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- 2-hidroxi-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenilj - -1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot kapjuk. Ennek a terméknek 12,8 g-os mennyiségét 250 ml trifluor-ecetsavban és 25 ml anizolban oldjuk és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, körülbelül 300 ml éterrel, valamint 400 ml petroléterrel elegyítjük és a kristályokat leszűrjük. Az így kapott N-£ 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamid 155-158 °C-on olvad. Ezt a terméket 100 ml acetonban oldjuk és 10 ml acetonban lévő 1 ekvivalensnyi trietanoí-aminnal elegyítjük. Éter hozzáadása után megindul a kristályosodás. így az N- {3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenil j -lH-tetrazol-5- -karboxamid-trietanol-ammónium-sóját kapjuk, amely 76 °C-on olvad (bomlik). A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 16,2 g 2-bróm4-metil-5-nitro-fenol 130 mletanollal készített oldatát 0,32 g 55%-os, olajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, 2 óra alatt, hozzácsepegtetjük 18,4 g 4<2,3-epoxi-propoxi>2-hidroxi-3-propil-acetofenon 150 ml etanoQal készített oldatát, majd a reakcióelegyet további 8 órán át forraljuk, ezt követőenTehűtjük, vákuumban mintegy 100 ml-re bepároljuk és jégre öntjük. A vizes fázist híg hldrogén-ldorid-196.770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
