196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
í. A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű tetrazol-5-karboxamid-származékok és sóik, különösen gyógyszerészetileg alkalmazható sóik előállítására, a képletben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, alk jelentése 3-4 szénatomos hidroxi-alkilén-csoport, ahol a hidroxilesoport a szabad vegyértékekhez .képest a-helyzetnél távolabb van, ^ Ra jelentése 5-tetrazolil-csoport, mimellett az A gyűrű a 2-helyzetben egy 1-4 szénatomos alkilcso port tál is szubsztituált és a B gyűrű járulékosan a 6-helyzetben egy 1 -4 szénatomos alkil csoporttal és adott esetben a 4-helyzetben egy halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált vagy a 2-helyzetben cianocsoporttal helyettesített. A hidroxi-alkilén-csoportok például előnyösen egyenes láncúak. Ilyen csoport különösen az alábbi képletű csoport. -CHa-CH(OH>CH2-A következőkben a „rövidszénláncú” szerves vegyületeken és azokból származó csoportok alatt például az olyanokat értjük, amelyek legfeljebb 7, különösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot, továbbá •szekunder, vagy tercier butilcsoportot jelent. Rí esetében különösen metilcsoportot és az A gyűrűnek egy alkilszubsztituense esetében különösen propilcsoportot jelent. A halogénatom például legfeljebb 53-as rendszámig terjedő, különösen 17 és legfeljebb 53-as rendszámú közötti, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az olyan hidroxi-alkiléncsoport, melyben a hidroxilesoport az- a-helyzetnél távolabb kapcsolódik, pl. a 2-hidroxi-l ,3-propilén-csoport, de lehet a 2- -hidroxi-1,4-butilén-csoport is. Az (1) általános képletű vegyületek sóiként előnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható sók jönnek számításba, mint a fémsók, ammóniumsók vagy szerves bázisokkal képzett sók. Fémsók például a megfelelő alkálifém-, alkáliföldfém-sók, például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá az átmeneti fémek gyógyszerészetileg alkalmazható sói, így a cink- vagy rézsók. Az (I) általános képletű vegyületek például a következő szerves bázisokkal képeznek sót: a mono-, di- vagy triszubsztituált szerves aminokkal, úgy mint a megfelelő alkil-aminokkal, hidroxi-alkil-aminokkal, alkalmasak a legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek, így a morfolin-, tio-morfolin, piperidin vagy pirrolidin, az adott esetben N-szubsztituált amino-szacharidok, pl. az N-metil-D-glükamin vagy a bázisos aminosavak, mint amilyen a lizin, arginin, hisztidin vagy omitin, ahol mindegyiknek az L-konfigurációja előnyös. Mint alkil-aminok, pl. a mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú alkil)-aminok jönnek számításba, mint amilyen az etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trimetil- vagy trietil-amin. Hidroxi-alkil-aminokként például a mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-aminok, így a mono-, dí-, trietanol-amin vagy diizopropanol-amin, vagy hidroxi-(rövi'dszénláncú alkilMrövidszénláncú alkil )-aminok, mint az N,N-dimetil-, az N,N-dietil-amino-etanol vagy a tri(hidroxi-metil)-metilamin jönnek számításba. További sóként megemlítendők az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddídós sói, így hidrogén-halogenidjei, metánszulfonátjai, N-dklohexil-szulfaminátjai, maleinátjai vagy maleátjai. A királis szénatommal rendelkező (1) általános képletű vegyületek ezen szénatomok számától függően egymáshoz viszonyítva enantiomer, ill. diasztereomer formában, vagy ezen formák keverékében fordulhatnak elő, mint diasztereomer keverékek, racemátok vagy racemátkeverékek. A találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakológiai. tulajdonságokkal tűnnek ki. Különösen előnyös kifejezetten allergia-ellenes aktivitásuk, amely jelentős LTD4 -antagonizmus alapján, valamint PAF-antagonizmus alapján (PAF-aceter-antagonizmus, in vitro) igazolható, mivel a találmány szerinti vegyületek in vitro kb. 0,0005-0,05 pmól/l tartományban az LTD4 által indukált kontrakciókat gátolják. Az LTD4-antagonizmust pl. izolált tengerimalac-ileumon lehet kimutatni. Ehhez ileum-szegmenseket, melyeket 300-400 g testsúlyú tengerimalacokból vettünk, egy Tyrode-oldat szervfürdőben (38 °C, 95% Oj és 5% COj gázzal telítve) rögzítünk, és 1 p nyomással terhelünk, szintetikus LTD4-vel (Leukotrién D4, káliumsó) kontrakciókat idézünk elő, melynek mértékét regisztráljuk. A tesztanyag LTD4-antagonista hatásának mértékét, amely ezen kontrakciók gátlására vezethető vissza, megméijük. Ezeket úgy értékeljük ki, mint a tesztanyag JCS0- -ként jellemzett konoentrációját, amely az LTD4 által előidézett kontrakciót a kiindulási érték 50%ára redukálja. Ezekben a kísérletekben pl. az N{3-[3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -2-hidroxi-propil-oxi]-2-dano-fcnil^ -1H-tetrazol-5-karboxamid 1- trie\ tanol-ammóniumsójára egy 0,0054 jumól/1 1CS0-értéket kapunk, az N-j 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-2-ciano-fenil j -1 H-tetrazol-5-karboxamid trietanol-ammóniumsójára egy 0,03 Mmól/1 lC$o értéket, az N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-fenil}-oxaminsav■etil-észterre, illetve az N-j 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-2-ciano-fenil|-oxaminsav nátriumsójára - mindkettő a 4.448.729. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti vegyidet — 0,087 /imól/11CS0 értéket kapunk Az N-{4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-oxij-fenilj-l H-tetrazol-5-karboxamid (147.973 sz. európai közzétételi irat) vizsgálata során 0,054' /zmól/11CÍ0 értéket találtunk. 'Az új vegyületek LTD4 -antagonista hatását in vivo Is kimutathatjuk tengerimalac LTD4 által előidézett kísérleti bronchospasmusának (hörgőgörcs) gátlásával. A találmány mindenekelőtt az (la) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, a képletben Rj jelentése rövidszénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, Ra jelentése 5- -tetrazolil-csoport, R3 jelentése rövidszénláncú,legfeljebb 4-szénatomos alkilcsoport, így propil cső port, R4 jelentése hidrogénatom, és R5 és R7 hidrogénato, mot jelent és RÄ cianocsoport, vagy R5 rövidszénláncúl, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, mint pl. metilcsoport, R« jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése legfeljebb 53-as rendszámú halogénatom, 196.770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
