196765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív azolil-béta-gamma-telítetlen alkoholok előállítására
1 2 tonságosan és gazdaságosan előállítható. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban közelebbről ismertetjük. A találmány szerinti eljárásban használt (11) általános képlet ű optikailag aktív j3-amino-alkoholt úgy állíthatjuk elő, hogy például az aminosav-származékot — így a kereskedelmi forgalomban lévő optikailag aktív alanint, fenil-alanint, valint, leudnt, izoleucint - egy (VI) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R5) jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil> -csoport vagy adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és Y jelentése halogénatom - reagáltatjuk, vagy a fenti aminosavszármazékot redukáljuk (A. Mckenzie és munkatársai: J. Chem. Soc. 123, 79 /1923/, A. Mckenzie és munkatársai: J. Chem. Soc. 779J1926/, A. Mckenzie és munkatársai: Chem. Bér. 62 , 288 /1920/, és S. Hayashi és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 17,145 /1969/). A (11) általános képletben R3 szimbólummal jelölt szubsztituens a fenti aminosavszármazékokból levezethető csoportot jelent, közelebbről metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy benzilcsoport lehet. R5 jelentése például fenil-, o-metoxi-fenil-, m-metoxi-fenil-, p-metoxi-fenil-, o-etoxi-fenilvagy benzilcsoport lehet. A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. A találmány szerinti eljárásban redukálószerként használt, ligandumként optikailag aktív /3-amino-alkoholt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószert — továbbiakban találmány szerinti redukálószert — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű optikailag aktív 0-amino-alkohoIt vagy annak savaddíciós sóját egy bór-hidrid-származékkal reagáltatjuk. Abban az esetben, ha bór-hidridként alkálifém-bór-hidridet használunk, a találmány szerinti redukálószert úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű optikailag aktív (3-amino-alkoholból és egy savból előállított sót az alkálifém-bőr-hidriddel oldószerben reagáltatjuk. Ha a bór-hidrid vegyület egy borán, a (II) általános képletű optikailag aktív /3-amino-alkohoít közvetlenül reagáltatjuk oldószerben a boránnal. Az optikailag aktív /3-amino-alkohol savaddíciós sójának előállítására használt sav — például sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav —, karbonsav — például ecetsav —, szerves szulfonsav — például p-toluolszulfonsav — vagy egyéb hasonló sav lehet. A fenti sót vagy sóként visszük a rendszerbe, vagy a találmány szerinti redukálószer előállítására használt reakcióelegyben in situ állítjuk elő az optikailag aktív 0-amino-alkoholbóI és a savból. A fentebb említett alkálifém-bór-hidrid például nátrium-bor-hidrid, kálium-bór-hidrid, lítium-bór-hidríd lehet. A találmány szerinti eljárást előnyösen a könnyen hozzáférhető nátrium-bór-hidrid felhasználásával valósíthatjuk meg. Bóránként diboránt, borán-tetrahidrofurán-komplexet, borán-dimetil-szulfid-komplexet stb. használhatunk. A találmány szerinti redukálószer előállítása során a bór-hidrid-vegyület mólaránya az optikailag aktív amino-alkoholhoz viszonyítva alkálifém-bór-hidrid alkalmazása esetén általában 0,7:1-2:1, előnyösen 0,7:1 -1,3-1, még előnyösebben 1:1. Borán alkalmazása esetén a fenti mólarány általában 0,7:1—1,3:1, előnyösen 1:1. A találmány szerinti, redukálószer előállítása során használt oldószer bármely, a reakció szempontjából inert oldószer lehet. Többek között aromás szénhidrogéneket - például benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt -, halogénezett szénhidrogéneket - például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot -, étereket - például dietil-étert vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk. Alkálifém-bór-hidrid alkalmazása esetén annak oldása céljából például dimetil-szulfoxídot, etilénglikol-dimetil-étert, dimetil-formamidot, 1,3-dimetil-2- -imidazolidont vagy egyéb hasonló oldószert is adhatunk az elegyhez. A reakcióhőmérséklet általában —78 °C és 60 °C között változhat, előnyösen —40 °C és 60 °C között lehet. A reakciót általában inéit gázatmoszférában, például nitrogén, argon stb. alatt folytatjuk le. A fenti módon előállított redukálószert kívánt esetben a reakcióelegyből elválaszthatjuk, de a találmány szerinti eljárásban a reakcióelegyet közvetlenül használjuk redukálás célj ára. A ligandumként (11) általános képletű amino-alkoholt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerrel az alábbiak szerint redukáljuk az (1) általános képletű ketonokat (III) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékokká. A redukálószert legalább 0,5 mólnyi mennyiségben, általában 1—5 mólnyi mennyiségben használjuk, a bórtartalom alapján számítva, 1 mól keton redukálására, a reakció kielégítően végbemegy 1—2 mól fenti redukálószenei is. A fenti redukciós reakcióban bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer használható. Előnyösen azonban szerves oldószereket, például aromás szénhidrogéneket — így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt —, halogénezett szénhidrogéneket — például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot —, étereket — így dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert —, vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használunk. A fenti redukálószer előállítására használt oldószerek is használhatók, vagy önmagukban, vagy a fentebb említett oldószerekkel kombinálva. A redukálást a már fentebb definiált inert gázatmoszférában hajtjuk végre. A reakciöhőmérséklet általában —30 °C és 60 °C között változhat, ipari alkalmazás esetén általában —10 °C és 50 °C között dolgozunk. A fenti redukciót adott esetben sav jelenlétében is lefolytathatjuk, és különösen abban az esetben, ha találmány szerinti red ukálószerként nátrium-bór-hidridből előállított redukálószert használunk, az (1) általános képletű ketonszármazék (E)- és (Z)-formái közötti izomerizáció csökken, ezáltal az optikailag aktív alkoholszármazék hozama nő. Savként többek között egy Lewis-féle savat — például titán-tetrakloridot, bór- trifluorid-éterátot, alumínium-kloridot —, karbonsavakat — például ecetsavat, klór-ecetsavat, propionsavat -, vagy ásványi savakat — például sósavat, kénsavat, foszforsavat — használunk. A sav ketonszármazékhoz viszonyított mólaránya általában 0,01:1—1:1, előnyösen 0,01:1 — -0,05:1 lehet. Miután a redukciót a fentebb ismertetett módon lefolytattuk, a reakdóelegyhez egy ásványi sav - például sósav vagy kénsav — vizes oldatát adjuk, a szer-196/765 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
