196765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív azolil-béta-gamma-telítetlen alkoholok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív /3,y-telítetlen alkoholok előállítására, ketonok aszimmetrikus redukciójával. Közelebbről a találmány a (111) általános képletű optikailag aktív ß.y-telitetlen alkoholok előállítására vonatkozik. A (III) általános képletben R! jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 1,2,4-triazol-l -il-csoport és a * aszimmetriás szénatomot jelül. A találmány értelmében a fenti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletö a^-telítetlen ketonszármazékot - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — egy ligandumként (11) általános képletű optikailag aktív /3-amino-alkoholt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerrel — a képletben R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l —4 szénatomos alki!)-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubszfituált fenilcsoport, és * jelentése a fenti — aszimmetrikusan redukálunk, adott esetben sav jelenlétében. A -(Hl) általános képletű optikailag aktív /3,-y-telítetlen alkoholszármazékok — azaz az azol típusú ß,y-telitetlen alkoholszármazékok — fungicid, növényi növekedésszabályozó vagy herbicid szerek hatóanyagaként való alkalmazhatósága ismert. A fenti vegyületek közül példaként az 1 -(2,4-diklór-fenil)- 2 (1,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén-3-olt, az 1-(4-klór-fenil)- 2- (1,2,4-triazol-l -il)4,4-dimetil-l-pentán 3-olt vagy az 1 -ciklohexil-2-(l ,2,4-triazol-l -il)-4,4-dimetil-l -pentén-3-olt említhetjük. Az is ismeretes, hogy az optikai izomerek biológiai aktivpása között jelentős különbség van, így például a fentebb említett l-(2,4-diklór-fenil)-2- -(1,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén-3-ol és l-(4- -klór-fenil)-2-1,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l -pentén-3- -ol esetén a (—)-izomer erős fungicid hatást, míg a (+)-izomer jelentős növényi növekedésszabályozó és herbicid hatást mutat, a 99575/1982 és 106669/ 11982. számú japán közrebocsátási iratokban foglaltak szerint. A fenti ok miatt célunk olyan iparilag hatékony eljárás kifejlesztése volt, amelynek segítségével a felhasználási szándéktól függően a (—)- és (+)-izomerek közül csak az egyiket állítjuk elő. A ketonok karbonilcsoportjának alkoholos hidroxilcsoporttá alakítására számos redukálószer ismeretes, többek között a lítium-alurfiínium-hidrid és a nátrium-bór-hidrid. A reakció terméke a fenti redukálószerekkel végzett redukálás esetén optikailag inaktív, azaz racém vegyület, és ha a fenti reagensekkel olyan ketonokat redukálunk, amelyek telítetlen kötést tartalmaznak - például egy ajl-konjugált telítetlen ketont, vagyis egy olyan ketont, mint amelyet a találmány szerinti eljárásban is használunk —, a karbonilcsoport redukciója mellett a telítetlen kötés is könnyen redukálódik, és emellett lehetőség nyílik a kettőskötéssel kapcsolatos szférikus konfiguráció izomerizációjára. A fenti (1) általános képletű ketonok aszimmetrikus redukciójára ismeretes egy olyan eljárás, amelynek értelmében egy ají-telítetlen ketont, például egy (IV) általános képletű ketont — a képletben X jelentése hidrogén- vagy kióratom - lítium-alumlnium-hidrid-típusú redukálószerrel redukálnak. A redukálószer ligandumként N-metil-efedrint vagy 2- -(N-benzil-N metjl-amirio)-l -fenil-etanolt tartalmazhat. A redukció termékeként egy (V) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékot kapnak a képletben X és * jelentése a fenti. Ez az eljárás a 99575/1982. és 106669/1982. számú japán közrebocsátási iratokból, és a 4.435.203. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A fenti ismert eljárás azonban az iparban nem minden esetben alkalmazható kielégítően, az alábbi okok miatt; (1) a lítium-alumírium-hidrid alkalmazása miatt az eljárás veszélyes, például nedvesség hatására gyulladás következhet be, és (2) nagyobb optikai tisztaságú alkoholok előállítása érdekében adalékanyagokat — például N-helyettesített anilint - is kell alkalmazni nagy mennyiségben. Optikailag aktív alkoholok előállítására aszimmetrikus redukció útján, ligandumként optikailag aktív vegyületet tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerek segítségével az alábbi eljárások ismeretesek még: 1) S. Colona és munkatársai (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 371 /1978/) módszere szerint nátrium-bór-hidriddel és az optikailag aktív efedrin ónium-sójával végzik a redukciót, 2) R, F. Borch és munkatársai (J. Org. Chem. 37, 2347 /1972/) eljárásában optikailag aktív amin-borán-komplexet használnak, 3) M. F. Grundon és munkatársai (Tetrahedron Letters 295 /1976/) eljárásában a-aminsav-észter-borán-komplexet használnak és 4) A. Hirao és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem. Comrn. 315 /1981 /), S. ltsuno és munkatársai (a fenti helyen, 469 /1983/) és S. ltsuno és munkatársai (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,116',3 /Iö83/) módszere szerint egyszerű ketonok (például acetofenon, propil-fenil-keton, hexil-metil-keton), aszimmetrikus redukálására optikailag aktív amino-alkoholt és boránt használnak. A fenti 1), 2) és 3) eljárás optikai hozama azonban nem kielégítő ahhoz, hogy gyakorlatban is alkalmazható megoldások legyenek. A 4) eljárásban használt kiindulási ketonok nem tartalmaznak ajLtelítetlen kötést, tehát eltérőek a találmány szerinti eljárás (1) általános képletű, a'/3-telítetlen kötést és heterociklusos szubsztituenst tartalmazó kiindulási ketonvegy ületeitől. A fenti megoldások ismeretében az (1) általános képletű a)3-telítetlen ketonok (111) általános képletű optikailag aktív /^-telítetlen alkoholokká való aszimmetrikus redukálását tanulmányozva azt tapasztaltuk, hogy ha a redukálást egy ligandumként (II) általános képletű optikailag aktív /3-amíno-alkohoít tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerrel végezzük, a karbonilcsoport szelektíven redukálható, és a kívánt optikailag aktív 0,7-teli'tetlen alkoholszármazék bizlön.765 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
