196764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és alkoxi-pirimidin származékok előállítására
1 2 és kívánt esetben a kapott vegyületet egy R5X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben X egy olyan csoportot jelent, amely könnyen reagál a hidroxicsoporttal, és Rs jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott vegyületeket savaddíciós vagy bázisaddíciós sóvá alakítjuk. Az 1. reakcióvázlat első lépésében egy (11) általános képletű diketo-acil-oxi-vegyületet, melyben R3 és R4 jelentése a fenti és ,,Acil” jelentése bármilyen acilcsoport, úgymint acetil- vagy benzoilcsoport, kondenzálunk egy (111) általános képletű 1,1-(Rls R2 )gnanidin sóval, melyben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. A kondenzálást egy alkálikus reagens, úgymint nátrium-acetát, nátrium-hidroxid vagy nátrium-etoxid, és egy aprotikus poláris oldószer, úgymint dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy vizes alkohol jelenlétében végezzük, 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, általában 100 °C-on, körülbelül 2—24 óra időtartam, általában 3—5 óra alatt. A keletkezett (V) általános képletű vegyületet ezután reagáltatjuk egy (IX) általános képletű vegyülettel, melyben X jelentése hlogénatom, előnyösen klóratom, és R(, jelentése hidrogénatom (1-10 szénatomos alkil)-fenil-(2,6-szénatomos alkil)-, (1—3 szénatomos alkil)-fenil-, (1—3 szénatomos alkil)-fenil-(1—6 szénatomos alkil)-, monoklór-fenil-vagy monoklór-fenil-(l ,6 szénatomos alkil)-csoport. Ezt a reakciót az (VI) általános képletű vegyület előállítása céljából általában —20 °C és szobahőmérséklet között, szokásosan kb. 0 °C-on végezzük, legalább 15 percig, például körülbelül fél óráig, a reakcióhőmérséklettől függően. A reakciót meggyorsíthatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet a savhalogenid teljes mennyiségének hozzáadása után felmelegítjük körülbelül 20-30 °C- ra, például 25 °C-ra, legalább 15 percre, szokásosan fél órára. A megfelelő (Vll) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egy hidrid redukálószerrel, úgymint diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddeI reagáltatjuk. A reakciót általában —78 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten végezzük, például körülbelül -23 °C-on, száraz inert oldószer, úgymin tetrahidrofurán, éter, toluol vagy benzol jelenlétében. A kapott (Vll) általános képletű vegyületet kívánt esetben reagáltatjuk R5X általános képletű vegyülettel. A (11) általános képletű diketo-acil-oxi-vegyületeket előállíthatjuk egy megfelelő diketo-halogén-vegyiilet acilezésévcl, amint azt a Bariliier, D., et. a., Bull. Soc. Chim, 1976, 444-448 idézet ismerteti. Eszerint 1,3-diszubsztituált-2-halogén-propándion-l ,3- -at reagáltatunk egy nátrium-aciláttal egy oldószer, úgymint dimetil-szulfoxid jelenlétében. A diketo-vegyület halogénatomja klór- vagy brómatom. Az acilátcsoport bármilyen acilátcsoport lehet, úgymint egy acetát- vagy benzoátcsoport. A diketo-halogén-vegyületeket a megfelelő diketonok halogénezésével állíthatjuk elő, míg ezeket a diketonokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, úgymint a Levine, R. et al. által a J. Am. Chem. Soc., 67, 1510-1512 /1945/ idézetben leírt módszerrel. Eszerint béta-díketonokat állítunk elő úgy, hogy ketonokat észterekkel acilezünk nátrium-amiddal. A (III) általános képletű guanidin sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek előállítására használunk, kereskedelmi forgalomban kaphatók, ha Rí és R2 jelentése vagy hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül egy kémiai ekvivalens menynyiségű gyógyszerészetileg elfogadható savval kezeljük. Szokásos besűrítési és átkristályosítási technikát alkalmazunk a sók izolálására. Alkalmas savak például az ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, benzoésav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav, szulfonsavak,- úgymint metán-szulfonsav, benzol-s/.ulfonsav, és hasonló savak. Előnyös sav a foszforsav. Az olyan (1) általános képletű vegyületek bázisaddíciós sóit, melyekben R5 jelentése hidrogénatom, szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy az, (1) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, körülbelül egy kémiai ekvivalens szervetlen bázissal, úgymint egy alkálifémhidroxiddal vagy egy alkáliföidfém-hidroxiddal. Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázisaddíciós sóik le.ikotrién szintézis inhibitirok és különféle pulmonalis, gasztrointesztinális, gyulladásos, bőrgyógyászati és kardiovaszkuláris állapotok kezelésének szerei. A vegyületek különösen hasznosak mind egyedüli hatóanyagként mind pedig más hatóanyagokkal kombinálva, asztma, bronchitis, pulmonális megbetegedése, úgymint (hypoxia), peptikus fekélyek, psoriasis (pikkelysömör), arthritis, gyulladásos bélmegbetegedcs vagy kardiovaszkuláris görcs, úgymint akut mioka rdiális infarktusok kezelésében. A fentiekben leírt különféle állapotok kezelésére az (1) általános képletű vegyületeket a kezelendő személynek szükség esetén számos konvencionális adagolási módon adhatjuk be beleértve az orálisan, injekcióban, helyileg és aeroszol kompozícióban belélegeztetéssel. Az (1) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony dózisa általában 0,01-100 mg/kg a kezelendő személy testsúlyára számítva naponta, előnyösen 0,1—50 mg/kg/nap. Bár az (1) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban is, általában egy gyógyszerészeti vivőanyaggal készített keverékként adagoljuk, a vivőanyagot a kívánt adagolási mód és a standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint választjuk meg. Például orális adagolás lehetséges tabletták formájában, amelyek olyan kötőanyagokat tartalmaznak, mint a keményítő vagy a laktóz, vagy kapszulákban egyedül vagy kötőanyagokkal készített keverékben, vagy elixírek vagy szuszpenziók formájában, melyek ízesítő vagy színező anyagokat tartalmaznak. Állatok esetén előnyösen a takarmányban vagy az ivóvízben vannak a hatóanyagok. Parenterális injekciók céljára steril vizes oldat formájában alkalmazhatók, amely más oldott anyagokat is tartalmazhat, például elegendő sót vagy glükózt ahhoz, hogy az oldat izotóniás legyen. Az (1) általános képletű vegyületek aktivitását a pulmonális, asztmatikus, allergiás és gyulladásos megbetegedések kezelésében egy standard teszttel határozhatjuk meg úgy, hogy mérjük a szer ciklooxi-196.764 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
