196764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi- és alkoxi-pirimidin származékok előállítására
1 2 A találmány hidroxi- és alkoxi-szubsztituált pirimidinekre, közelebbről a 2-amino- és 2-(helyettesített amino)-4-szubsztituáIt-5-(hidroxi vagy alkoxi)-pirimidinekre vonatkozik, amelyek adott esetben a 6-helyzetben szubsztituálva vannak, továbbá olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák. Bray és mtsai a Biochem. J., 1951,48, 400 idézetben leírják a 2-amino-4,6-dimetil-5-hidroxi-piriinidint és előállítását anélkül, hogy bármilyen gyógyszerészeti vagy más hasznosságát ismertetnék. A 2.045.756. számú Egyesült Királyságbeli szabadalmi bejelentés ismerteti a 2-(izopropil-amino)-5- -hidroxi-pirimidint az izomsorvadás (muszkuláris disztrófia) kezelésére. Ez a korábban publikált bejelentés nem ismerteti az említett vegyület bármely szubsztitúcióját a pirimidincsoport 4- és 6-helyzetében. A Chemical Abstracts 94:121446z /1981 / idézet ismerteti a 2-(dimetil-amino)-4,6-difenil-5-hidroxi-pirimidint anélkül, hogy erre a vegyületre vonatkozóan bármilyen gyógyszerészeti vagy más tulajdonságot közölne. Az 1985. november 19-én megadott, 4.554.276. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírása (P.C. 6747 ügy) ismerteti a 2-amino-4-metil-5-hidroxi-pirimidint, amelynek hasonló gyógyszerészeti alkalmazhatósága van, mint a találmány szerinti vegyületeknek. Az asztma jelenlegi kezelése arra irányul, hogy •hörgőtágító szerekkel enyhítsék az akut hörgőgörcsöt. Feltételezések szerint az akut hörgőgörcs csak egy szemmel látható manifesztálódása a krónikus gyulladásnak. A leukotriének szerepet játszhatnak mind a hörgőgörcsben, mind pedig a krónikus gyulladásban. Ismeretes, hogy hatékony értágítók és kemotaktikus szerek. Allergiás reakciókban is keletkeznek, és in vitro körülmények között a tűdőszövet lassú összehúzódását idézik elő. A leukotrién szintézis inhibitora ezért hasznos lehet az asztma és más tüdőmegbetegedések kezelésében. A krónikus gyomor- és nyombélfekélyeket, amelyeket együttvéve peptikus fekélyekként ismerünk, sokféle módon kezelik, beleértve a speciális diétákat, a gyógyszeres kezelést és a műtétet az állapot súlyosságától függően. Különlegesen értékes, a gyomorsav túltengés és a peptikus fekélyek kezelésére alkalmas terápiás szerek a hisztamin -H2 receptor antagonisták, amelyek blokkolják a fiziológiailag aktív hisztaminvegyületek hatását az állati szervezet H2-receptorhelyein, és ezáltal gátolják a gyomorsavelválasztást. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű szubsztituált pirimidinek előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—11 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l —8 szénatomos)-alkil-csoport, amely a fenilcsoportján adott esetben egy halogénatommal vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, R3 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-csoport, fenücsoport, mely adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-cso porttal lehet szubsztituálva, vagy furil- vagy tienilcsoport, és Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2—4 szénatomos alkanoil- vagy benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rs jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 mindegyikének jelentése fenilcsoport, akkor R, és R2 egyikének jelentése metilcsoporttól eltérő, vagy e vegyületek savaddíciós sóinak, vagy ha R5 jelentése hidrogénatom, bázisaddíciós sóinak az előállítására. A találmány szerinti előnyös (1) általános képletű veg> ületek azok, melyekben R,, R2, R3 és R5 jelentése a fenti, és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. Általában R2 jelentése előnyösen 8-9 szénatomos alkilcsoport, fenil-(3—6 szénatomos)-alkil-csoport, p-klór-(3-6 szénatomos)-fenil-alkil-csoport vagy 10-13 szénatomos p-metil-fenil-(3—6 szénatomos)-alkil-csoport, R3 és R4 jelentése előnyösen metilcsoport, és R5 jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők: 2-(-klór-fenil-propil-amino)4,6-dimet:l-5-hidroxi-pirimidin, 2-(p-metil-fenil-propil-amino)-4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin, 2-(n-nonil-amino)-4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin, 2-(fenil-hexil-amino)-4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin, 2-(dimetil-amino)-4-(p-fluor-fenil)-5-hidroxi-pirimidin, 2-(fenil-hexil-amino)-4- -metil-5-metoxi-pirimidin, 2-(dimetil-amino)-4-(3,4-diklór-fenil)-5-metoxi-pirimidin, 2-(dimetil-amino)-4- -(3,4-diklór-fenil)-5-etoxi-pirimidin, 2-(p-klór-fenil-pro pil)-4,6-dimetil-5 -meto xi-piri midin, 2-(fenil-hexil-amino)—4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidin és 2-(fenil-pentil-amino)-4,6-dimetil-5-metoxi-pirimidin. Az „alkilcsoport” kifejezés az R,, R2, R3, R4 és R5 csoportok definíciójában telített, egyértékű, el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportokat jelent, úgymint metil-, etil-, propil-, butil-, t-butil-, hexil-, oktil-, 2-etil-hexil- stb. csoportot. A „fenil-alkil-csoport" kifejezés az R2 csoport definíciójában olyan csoportokat jelent, amelyben egy fenilcsoport kapcsolódik telített, kétértékű, el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén csoportokhoz. Az ilyen fenil-alkil-csoportokra példa a fenil-metil-, a fenil-etil, a fenil-propil-, a fenil-butil-, a fenil-pentil-, a fenil-hexil-, a fenil-oxiil-, az 1,1- -dimetil-7-fenil-heptil-csoport stb. Az (I) általános képeltű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (VI) általános képletű vegyületet, melyben Rj, R3 és R4 jelentése a fenti, acil jelentése acilcsoport, és R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, fenil-(2—6 szénatomosj-alkil-, (1 —3 szénatomos alkil)-fenil-, (1—3 szénatomos alkil)-fenü-(l-6 szénatomos)-alkil-, monoklór-fenil- vagy monoklór-fenil-(l—6 szénatomos)-alkil-csoport, redukálunk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R5 hidrogénatom, és Rí, R2 és 1*4 a fenti, egy (XI) általános képletű oxazolt, ahol R4 a fenti, R!R2NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R( és R2 a fenti, 196.764 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
